Ген SLC36A4
Ген SLC36A4 (Solute Carrier Family 36 Member 4) - Кодирует высокоаффинный транспортер аминокислот PAT4, обеспечивающий транспорт L-триптофана, L-пролина и L-аланина через клеточные мембраны.
Ген играет потенциальную роль в метаболизме аминокислот, нейрональных процессах и сигнальных путях, таких как mTOR.
1. Основные характеристики гена
| Поле | Описание |
|---|---|
| Название гена | SLC36A4 (Proton-coupled Amino Acid Transporter 4, PAT4) |
| Синонимы | PAT4 |
| Локализация | Хромосома 11q21 |
| Размер гена | Примерно 38 тысяч пар оснований, 10 экзонов |
| Кодируемый белок | PAT4 (~504 аминокислоты, 55-57 кДа) |
| Функция | Высокоаффинный транспорт нейтральных аминокислот (L-триптофан, L-пролин, L-аланин) |
| Тканевая экспрессия | Мозг (гиппокамп, кора), почки, печень, легкие, яички |
| Клеточная локализация | Плазматическая мембрана, лизосомы, эндосомы (предположительно) |
| UniProt ID | Q6YBV0 |
| NCBI Gene ID | 120103 |
| Ensembl ID | ENSG00000180758 |
2. Структура белка
| Поле | Описание |
|---|---|
| Первичная структура | Примерно 504 аминокислоты |
| Вторичная структура | 10-12 трансмембранных α-спиральных доменов |
| Третичная структура | Мультимембранный транспортер с каналом для аминокислот |
| Посттрансляционные модификации | Гликозилирование (N-гликозилирование), возможное фосфорилирование |
| Ключевые домены | Трансмембранные домены, субстрат-связывающий сайт |
3. Функции и физиологическая роль
- Кодирует белок PAT4, высокоаффинный транспортер (Km 2-3 мкМ) для L-триптофана, L-пролина, L-аланина.
- Участвует в метаболизме аминокислот и сигнальных путях (mTOR).
- Играет роль в нейрональных процессах, особенно в гиппокампе и коре.
- Транспорт осуществляется путем облегченной диффузии, натрий-независимый, электрогенный.
Механизм действия:
- Облегченная диффузия: перенос аминокислот через мембрану без протонного симпортного механизма.
Регуляция:
- Активность зависит от концентрации аминокислот и сигнальных путей (mTOR).
- Генетическая регуляция через тканеспецифичные транскрипционные факторы.
Взаимодействия:
- Взаимодействует с сигнальными молекулами (например, mTOR, CRYBA1).
4. Мутации и связанные патологии
- Мутации в SLC36A4 связаны с неврологическими расстройствами, включая эпилепсию.
- Потенциальная роль в психиатрических расстройствах требует изучения.
| Мутация | Тип | Последствие | Заболевание | Наследование | Описание | Источник |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Не идентифицированы | Миссенс (гипотетически) | Нарушение транспорта аминокислот | Эпилепсия, семейная взрослая миоклоническая (FAME3) | Аутосомно-доминантное | Миоклонические подергивания, возможные припадки | OMIM |
| Не идентифицированы | SNV, делеции (гипотетически) | Нарушение нейротрансмиссии | Психиатрические расстройства (гипотетически) | Не определено | Влияние на метаболизм триптофана и серотонина | GeneCards |
Основные ассоциации:
Эпилепсия (FAME3):
- Связь с миоклоническими подергиваниями и припадками.
Психиатрические расстройства:
- Гипотетическая связь с депрессией или шизофренией через транспорт триптофана.
5. Роль в репарации ДНК
- Прямых данных о роли SLC36A4 в репарации ДНК нет.
- Косвенное влияние через транспорт триптофана, предшественника NAD+, участвующего в репарации ДНК (PARP-ферменты).
- Роль в mTOR-путях может поддерживать геномную стабильность.
6. Методы репарации ДНК
Подходы к репарации мутаций SLC36A4 направлены на коррекцию неврологических нарушений.
| Метод | Описание | Применение к SLC36A4 | Преимущества | Ограничения | Состояние исследований (2025) |
|---|---|---|---|---|---|
| CRISPR/Cas9 | Точное редактирование генома | Коррекция мутаций для лечения FAME3 | Высокая точность | Офф-таргет эффекты | Доклинические исследования |
| Базовое редактирование | Точечная замена нуклеотидов | Коррекция миссенс-мутаций | Минимальный риск аномалий | Ограничено типами замен | Эксперименты in vitro |
| Генная терапия (AAV) | Доставка функциональной копии гена | Введение SLC36A4 для восстановления транспорта | Системная доставка | Иммунный ответ | Доклинические исследования |
| Фармакологическая терапия | Противосудорожные препараты | Лечение симптомов эпилепсии | Доступность | Не устраняет генетический дефект | Клиническое применение |
| Субстратная терапия | Добавление триптофана или NAD+ | Компенсация дефицита транспорта | Неинвазивность | Ограниченная эффективность | Исследуется |
Потенциальные подходы к репарации:
CRISPR/Cas9:
- Коррекция мутаций, связанных с FAME3.
Генная терапия:
- Введение функциональной копии SLC36A4.
Фармакологические шапероны:
- Стабилизация мутантного PAT4.
Проблемы и перспективы:
Сложность доставки:
- Таргетинг нейронов сложен.
Неизвестные мутации:
- Требуется идентификация патогенных вариантов.
7. Связанные исследования
| Направление | Ключевые выводы | Источник | Год |
|---|---|---|---|
| Функциональные исследования | PAT4 транспортирует триптофан, пролин с высокой аффинностью | PMC | 2011 |
| Анализ мутаций | Связь с FAME3 | OMIM | 2025 |
| Экспрессионные исследования | Высокая экспрессия в мозге и яичках | GeneCards | 2025 |
Примечание:
- Необходимы исследования для подтверждения роли в психиатрических расстройствах.
8. Ресурсы для базы данных
| Ресурс | Описание | Ссылка |
|---|---|---|
| GeneCards | Информация о гене SLC36A4 | https://www.genecards.org/ |
| PubMed | Публикации о SLC36A4 | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ |
| OMIM | Данные о FAME3 и SLC36A4 | https://www.omim.org/ |
| Ensembl | Геномный браузер для SLC36A4 | https://www.ensembl.org/ |
| UniProt | Информация о белке PAT4 | https://www.uniprot.org/ |
| IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY | Описание семейства SLC36 | http://www.guidetopharmacology.org/ |
| VectorBuilder | Ресурсы для CRISPR-редактирования SLC36A4 | https://www.vectorbuilder.com/ |
| ClinVar | Данные о мутациях в SLC36A4 | https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ |
| ZFIN | Информация об ортологе SLC36A4 | https://zfin.org/ |
9. Особенности гена SLC36A4
- Высокая аффинность к субстратам (Km 2-3 мкМ) по сравнению с SLC36A1 и SLC36A2.
- Широкая экспрессия в мозге, почках, печени, легких, яичках.
- Роль в mTOR-сигнальных путях и нейротрансмиссии.
Перспективы исследований:
- Подтверждение субстратов и сигнальных взаимодействий PAT4.
- Изучение связи с психиатрическими расстройствами.
- Анализ роли в неврологических процессах.
Заключение
Ген SLC36A4, расположенный на хромосоме 11q21, кодирует высокоаффинный транспортер PAT4, обеспечивающий транспорт L-триптофана, L-пролина и L-аланина.
Мутации связаны с семейной взрослой миоклонической эпилепсией (FAME3), а потенциальная роль в психиатрических расстройствах требует изучения.
Прямой связи с репарацией ДНК нет, но косвенное влияние возможно через метаболизм NAD+.
Перспективы включают геномный анализ, изучение mTOR-путей и разработку терапий для неврологических нарушений.