Ген SLC25A13 (цитрин): митохондриальный аспартат-глутаматный обменник - роль в NICCD и цитруллинемии II типа (CTLN2)
Содержание
1. Общая информация и номенклатура
Ген SLC25A13 кодирует белок цитрин, который играет ключевую роль в митохондриальном транспорте и метаболических процессах, включая цикл мочевины и глюконеогенез. Он расположен на хромосоме 7q21.3. Мутации в данном гене ассоциированы с дефицитом цитрина, что приводит к редким, но серьезным заболеваниям, включая новорожденный внутрипеченочный холестаз, вызванный дефицитом цитрина (NICCD), и взрослая форма цитруллинемии II типа (CTLN2).
- Официальный символ: SLC25A13 (по HGNC).
- Полное название: solute carrier family 25 member 13.
- Альтернативные названия/алиасы: цитрин, citrin.
- Локализация: хромосома 7q21.3.
- Количество экзонов: 18.
- Размер гена: около 200 кб.
2. Подробное описание гена SLC25A13
Ген SLC25A13 кодирует белок цитрин, член семейства митохондриальных переносчиков. Белок содержит четыре EF-hand мотива для связывания кальция в N-концевой области и локализуется в митохондриях. Структура гена включает 18 экзонов, охватывающих около 200 кб ДНК. Экспрессия гена обнаружена повсеместно, с наибольшей интенсивностью в печени, что подтверждается северным блоттингом.
3. Функции белка цитрина
- Обмен аминокислот: Катализирует обмен аспартата на глутамат и протон через внутреннюю митохондриальную мембрану, стимулируется кальцием.
- Малат-аспартатный шаттл: Обеспечивает транспорт восстановленного NADH в митохондрии, поддерживая энергетический метаболизм.
- Цикл мочевины: Цитрин особенно активен в печени, почках и сердце, участвуя в транспорте глутамата и аспартата, необходимых для цикла мочевины.
- Глюконеогенез: Участвует в синтезе глюкозы из неуглеводных предшественников.
4. Связанные заболевания
- Новорожденный внутрипеченочный холестаз, вызванный дефицитом цитрина (NICCD): Аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся в младенчестве гепатомегалией, желтухой, гипопротеинемией и замедленным ростом. Симптомы обычно улучшаются к году, но у некоторых пациентов может развиться CTLN2 позже.
- Цитруллинемия II типа, взрослая форма (CTLN2): Аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся в зрелом возрасте (от 11 до 79 лет) неврологическими симптомами: дезориентация, делирий, судороги и кома. Лабораторные признаки включают высокий уровень аммиака, повышенный уровень цитруллина и аргенина в плазме.
5. Мутации и их клиническое значение
Исследования выявили более 30 мутаций в гене SLC25A13. Среди них:
- Вставка IVS16ins3kb, часто встречающаяся в Восточной Азии (3.6% мутированных аллелей в Японии).
- Делеции: 1146delA, 1374/5delG.
- Мутации сплайс-сайтов: IVS15+1G>T.
- Нонсенс-мутации: R360X.
- Миссенс-мутации: T546M, R588Q.
Все мутации, кроме P632L, подтверждены как патогенные. Эти мутации нарушают функцию цитрина, приводя к нарушению транспорта аспартата и глутамата.
6. Частота и распространенность
В Японии частота гомозигот по мутациям составляет 1/19,000, с частотой носительства 1/69. Инцидентность NICCD оценивается в 1/17,000-34,000, а CTLN2 - в 1/100,000-230,000. В Восточной Азии (Китай: 1/65, Япония: 1/69, Корея: 1/112) предполагается более 100,000 гомозигот.
7. Исследования и методы диагностики
- Пренатальная диагностика NICCD: Успешное усиление и анализ полного ORF cDNA SLC25A13 в амниоцитах (PMC4728883).
- Варианты сплайсинга: Нормальный (SLCA), с вставкой CAG (SLCB), с пропуском экзонов 5-11 (SLCC).
- Методы: RT-PCR, длинноцепочечная ПЦР, секвенирование геномной ДНК, Western blot.
8. Животные модели и ресурсы
- Мыши Slc25a13-null: Снижение транспорта аспартата, но без симптомов CTLN2 до года.
- Двойной нокаут Slc25a13/Gpd2: Бедный рост, цитруллинемия, гипераммониемия, жировая дистрофия печени.
- Ресурсы: GeneCards, OMIM, MedlinePlus Genetics, NIH Genetic Testing Registry, ClinVar.
9. Часто задаваемые вопросы (FAQ)
| Вопрос | Ответ |
|---|---|
| Что такое ген SLC25A13 и белок цитрин? | SLC25A13 кодирует митохондриальный переносчик цитрин, участвующий в обмене аспартата на глутамат, критически важный для цикла мочевины и глюконеогенеза. |
10. Заключение
- Ген SLC25A13 (цитрин) расположен на хромосоме 7q21.3, содержит 18 экзонов, кодирует белок с 4 EF-hand доменами.
- Цитрин является митохондриальным аспартат-глутаматным обменником, критическим для цикла мочевины, глюконеогенеза и малат-аспартатного шаттла.
- Мутации SLC25A13 вызывают NICCD (неонатальный холестаз) и CTLN2 (цитруллинемия II типа у взрослых).
- Наиболее частые мутации в Восточной Азии: IVS16ins3kb, 1146delA, 1374/5delG, R588Q.
- Частота носительства в Восточной Азии: Китай 1/65, Япония 1/69, Корея 1/112.
- Диагностика включает анализ аммиака, цитруллина и генетическое тестирование.
- Доступны ресурсы: GeneCards, OMIM, MedlinePlus Genetics, ClinVar.
11. Список литературы
| N | Источник | Что подтверждает |
|---|---|---|
| 1 | NCBI Gene: SLC25A13 (ID 10165) | Геномная структура, локализация, последовательности |
| 2 | Kobayashi et al. (1999). Identification of SLC25A13. Nat Genet. | Идентификация гена SLC25A13 |
| 3 | Ohura et al. (2001). NICCD cases. J Inherit Metab Dis. | Описание NICCD |
| 4 | Yasuda et al. (2000). Novel mutations including R588Q. | Новые мутации SLC25A13 |