Ген ABL1

Ген ABL1 (Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1) - играет ключевую роль в клеточной пролиферации, дифференцировке, ответе на стресс и регуляции цитоскелета.

Его дисфункция, особенно в результате хромосомных транслокаций, ассоциирована с онкологическими заболеваниями, наиболее известным из которых является хронический миелолейкоз (ХМЛ). 

1. Структура и функция гена ABL1

1.1. Локализация и структура:

Хромосома:

• 9q34.12

Экзоны:

• 11 (в альтернативно сплайсированных вариантах)

Белок:

• ABL1 (тирозинкиназа, ~120-150 кДа)

Ген кодирует нерецепторную тирозинкиназу, которая участвует в передаче сигналов, регулирующих:

• Клеточный цикл.
• Адгезию клеток.
• Ответ на повреждение ДНК.
• Апоптоз.

1.2. Функциональные домены белка ABL1:

SH3-домен:

• Регулирует аутоингибирование.

SH2-домен:

• Связывает фосфотирозиновые остатки.

Тирозинкиназный домен (TK):

• Катализирует фосфорилирование белков.

ДНК-связывающий домен:

• Участвует в ответе на повреждение ДНК.

Актиновый домен:

• Взаимодействует с цитоскелетом.

2. Роль ABL1 в онкологии

2.1. Филадельфийская хромосома и BCR-ABL1:

• Транслокация t(9;22)(q34;q11) приводит к образованию химерного гена BCR-ABL1.

Белок BCR-ABL1 обладает конститутивной тирозинкиназной активностью, что вызывает:

• Неконтролируемую пролиферацию клеток,
• Подавление апоптоза,
• Нарушение адгезии (способствует выходу клеток в кровоток).

Основные заболевания, связанные с BCR-ABL1:

1. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - 95% случаев.
2. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - 25-30% взрослых и 2-5% детей.
3. Острый миелолейкоз (ОМЛ) - редко.

2.2. Терапия, нацеленная на BCR-ABL1:

Ингибиторы тирозинкиназ (ИТК):

• Иматиниб (первое поколение) - революция в лечении ХМЛ.  
• Дазатиниб, Нилотиниб (второе поколение) - более мощные, преодолевают резистентность.
• Понатиниб (третье поколение) - активен против мутации T315I.  

Резистентность к ИТК: 

• Мутации в киназном домене ABL1 (например, T315I) снижают эффективность терапии.

3. Другие мутации и заболевания, связанные с ABL1

Помимо BCR-ABL1, ген ABL1 может быть затронут:

Амплификации и активирующие мутации:

• Описаны при солидных опухолях (например, немелкоклеточный рак легкого).

Фузии с другими генами:

• Например, ETV6-ABL1 при атипичном ХМЛ.

4. Современные исследования ABL1

Роль ABL1 в резистентности к терапии:

• Изучение механизмов ускользания опухолевых клеток.

Новые ингибиторы ABL1:

• Разработка препаратов против редких мутаций.

ABL1 вне онкологии  влияние:

• На нейродегенеративные процессы и иммунный ответ.

Заключение

Ген ABL1 - ключевой регулятор клеточных процессов, а его химерная форма BCR-ABL1 является драйвером лейкозов.

Благодаря таргетной терапии (ИТК) ХМЛ превратился из фатального заболевания в контролируемое, однако резистентность остается проблемой.

Исследования продолжаются, включая поиск новых мутаций и альтернативных методов лечения.