Ген AKT

Ген AKT (также известный как PKB, Protein Kinase B) кодирует серин/треониновую протеинкиназу, играющую ключевую роль в клеточных процессах,
        таких как пролиферация, апоптоз, метаболизм и рост клеток.

Основные изоформы AKT

У человека существует три изоформы, кодируемые разными генами:

1. AKT1 (PKBα) - расположен на хромосоме 14q32.32.

2. AKT2 (PKBβ) - расположен на хромосоме 19q13.2.

3. AKT3 (PKBγ) - расположен на хромосоме 1q44.

Структура белка AKТ

Белок AKT состоит из нескольких доменов:

PH-домен (Pleckstrin Homology domain) 

• Связывает фосфоинозитиды (например, PIP3), что важно для активации AKT.

Киназный домен

• Катализирует фосфорилирование субстратов по серину/треонину.

Регуляторный домен

• Содержит сайты фосфорилирования (Thr308 и Ser473 для AKT1).

Активация AKT

AKT активируется через PI3K/AKT/mTOR-путь:

1. Стимуляция рецепторов (например, инсулинового или рецепторов факторов роста).

2. Активация PI3K, которая фосфорилирует PIP2 в PIP3.

3. Рекрутинг AKT к мембране через связывание PH-домена с PIP3.

4. Фосфорилирование AKT:

PDK1 фосфорилирует Thr308 (в AKT1).

mTORC2 фосфорилирует Ser473 (в AKT1).

Функции AKT

1. Подавление апоптоза:

Фосфорилирует и инактивирует BAD, каспазу-9, FOXO-транскрипционные факторы. 

2. Стимуляция пролиферации:

Активирует mTORC1, что усиливает синтез белка. 

Ингибирует GSK3β, способствуя накоплению циклина D.

3. Метаболические эффекты:

Стимулирует транспорт глюкозы (через активацию GLUT4).

Усиливает синтез гликогена (через ингибирование GSK3β).

4. Рост клеток и ангиогенез:

Активирует eNOS, способствуя выработке NO.

Стимулирует HIF-1α, что усиливает VEGF.

Роль AKT в заболеваниях

Рак:

• Гиперактивация AKT (из-за мутаций в PIK3CA, потери PTEN) встречается в раке молочной железы, простаты, глиобластоме.

Сахарный диабет:

• Мутации в AKT2 могут вызывать инсулинорезистентность.

Сердечно-сосудистые заболевания:

• AKT регулирует выживаемость кардиомиоцитов.

Фармакологические ингибиторы AKT

В онкологии исследуются ингибиторы AKT:

Каперитиниб (ингибитор AKT/PKB).

Ипатсертиб (ингибитор AKT1/2/3).

MK-2206 (аллостерический ингибитор AKT).

Заключение

Ген AKT - ключевой регулятор клеточного выживания и метаболизма.

Его дисрегуляция связана с раком, диабетом и другими заболеваниями, что делает его важной мишенью для терапии.