Ген ASXL1

Ген ASXL1 (Additional Sex Combs-Like 1) - играет важную роль в регуляции транскрипции, эпигенетических модификациях и клеточной дифференцировке.

Он кодирует белок, который входит в состав комплексов, модифицирующих хроматин, и участвует в процессах развития и гемопоэза (кроветворения).

Основные характеристики гена ASXL1

Локализация:

• Хромосома 20q11.21

Функция: 

Регуляция транскрипции через модификацию гистонов:

• Взаимодействие с PRC2 - Polycomb Repressive Complex 2 и другими эпигенетическими комплексами)

Белок ASXL1: 

Модержит домены, связывающие ДНК и белки:

• DEUBAD-домен, взаимодействующий с деубиквитиназами)

Роль ASXL1 в заболеваниях

Мутации в ASXL1 часто встречаются при:

1. Миелодиспластических синдромах (МДС) - до 20-30% случаев
2. Остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) - 5-15%
3. Миелопролиферативных заболеваниях (МПЗ) - особенно при первичном миелофиброзе
4. Синдроме Бохра-Опица - редкое врожденное заболевание, связанное с герминативными мутациями ASXL1

Типы мутаций:

• Нонсенс- и фреймшифт-мутации (приводят к усеченному белку)
• Миссенс-мутации (меняют функцию белка)
• Соматические мутации (приобретенные, чаще в гемопоэтических клетках)

Механизмы онкогенеза

1. Нарушение регуляции эпигенетических модификаций: 

• ASXL1 взаимодействует с PRC2 (комплекс, метилирующий гистон H3K27), мутации приводят к потере репрессии опухолевых супрессоров.
• Мутантный ASXL1 может активировать BAP1 (деубиквитиназа), влияя на пролиферацию клеток.

2. Дисфункция гемопоэтических стволовых клеток: 

• Мутации ASXL1 ассоциированы с клональным гемопоэзом (CHIP), повышая риск лейкозов.

3. Изменение сигнальных путей: 

• Влияние на Wnt/β-катенин, STAT и другие пути, связанные с пролиферацией.

Исследования и терапевтические подходы

Прогностическое значение:

• Мутации ASXL1 связаны с худшим прогнозом при МДС и ОМЛ.

Таргетная терапия:

• Ингибиторы IDH1/2 и FLT3 (в комбинации с эпигенетическими препаратами).
• Изучаются препараты, влияющие на PRC2 (например, таземетостат).

Иммунотерапия:

• Использование ингибиторов PD-1/PD-L1 в комбинации с деметилирующими агентами (азацитидин).

Ключевые публикации

Abdel-Wahab et al. (2012):

ASXL1 mutations promote myeloid transformation.

• Nature Genetics

Inoue et al. (2016):

Mutant ASXL1 alters histone H3K27 methylation.

• Leukemia

Baldwin et al. (2021):

ASXL1 mutations in clonal hematopoiesis.

• Blood