Ген BCR

Ген BCR (Breakpoint Cluster Region) - играет важную роль в клеточной сигнализации и связан с развитием некоторых онкологических заболеваний, особенно хронического миелолейкоза (ХМЛ) и острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ).

Локализация:

22-я хромосома (22q11.2).

Функция:

Кодирует белок BCR, который участвует в регуляции клеточного роста, дифференцировки и цитоскелетной организации.

Структура белка BCR:

Содержит домены:

Олигомехризационный домен:

Способствует димеризации.

Rho-GEF домен:

Активирует малые GTPases семейства Rho, регулирующие цитоскелет.

Серин/треонин-киназный домен:

Фосфорилирует белки-мишени.

PH-домен:

Связывается с фосфоинозитидами.

C-концевой домен:

Взаимодействует с другими сигнальными молекулами.

Роль BCR в онкологии

Наиболее известная аномалия, связанная с геном BCR, - это филадельфийская хромосома (Ph), возникающая в результате транслокации t(9;22)(q34;q11), приводящей к образованию химерного гена BCR-ABL1.

1. BCR-ABL1 и лейкозы:

Хронический миелолейкоз (ХМЛ):

В 95% случаев присутствует BCR-ABL1 (p210).
Белок BCR-ABL1 обладает конститутивной тирозинкиназной активностью, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ):

В 20-30% взрослых и 2-5% детских случаев обнаруживается BCR-ABL1 (p190 или p210).
p190 - более агрессивная форма, чаще встречается при ОЛЛ.

2. Другие мутации BCR:

В редких случаях BCR может участвовать в других транслокациях (например, с ETV6, FGFR1, JAK2).
Описаны точечные мутации и делеции в BCR, но их роль в онкогенезе менее изучена.

Диагностика и терапия

Методы выявления BCR-ABL1:

Цитогенетика:

Выявление филадельфийской хромосомы.

FISH:

Флуоресцентная гибридизация in situ.

ПЦР:

Определение транскриптов BCR-ABL1.

Секвенирование NGS:

Для выявления редких вариантов.

Таргетная терапия:

Ингибиторы тирозинкиназ (ИТК):

Иматиниб
Дазатиниб
Нилотиниб
Понатиниб

При резистентности:

Новые препараты (аскортиниб, олапертиниб) или аллогенная трансплантация костного мозга.

Текущие исследования

1. Механизмы резистентности к ИТК:

Мутации в ABL1 (T315I), активация альтернативных путей (JAK-STAT, PI3K/AKT).
Изучаются комбинированные терапии (ИТК + иммунотерапия).

2. Роль BCR вне онкогенеза:

Участие в регуляции цитоскелета и клеточной адгезии.
Взаимодействие с Rho-GTPазами.

3. Генная терапия:

CRISPR/Cas9 для коррекции транслокации (экспериментальные подходы).
Полезные материалы

Базы данных:

Клинические руководства:

NCCN Guidelines for CML (2023).
ELN recommendations for Ph+ ALL.

Ключевые публикации:

Druker B.J. et al. (2001):

NEJM:

Первое применение иматиниба.

Hochhaus A. et al. (2020):

Leukemia:

Обзор резистентности к ИТК.