Ген CDC48

Ген CDC48 (также известный как VCP у млекопитающих и p97 у человека) кодирует АТФазу, относящуюся к семейству AAA+ (ATPases Associated with diverse cellular Activities).

Этот белок играет ключевую роль в различных клеточных процессах, включая деградацию белков через убиквитин-протеасомную систему, аутофагию, регуляцию клеточного цикла, репарацию ДНК и мембранный транспорт.

Структура и функция CDC48/VCP/p97

1. Структура:

• CDC48 образует гексамерный комплекс, состоящий из шести идентичных субъединиц.
• Каждая субъединица содержит два АТФ-связывающих домена (D1 и D2), которые обеспечивают гидролиз АТФ и конформационные изменения, необходимые для функционирования.
• Белок взаимодействует с кофакторами (адапторными белками), такими как Ufd1-Npl4, p47, UBXD-содержащие белки, которые определяют его специфичность в разных процессах.

2. Функции:

Убиквитин-зависимая деградация белков:

• CDC48 извлекает полиубиквитинилированные белки из комплексов (например, из эндоплазматического ретикулума) и направляет их в протеасому.

Аутофагия:

• Кчаствует в деградации агрегированных белков и поврежденных органелл.

Репарация ДНК:

• Помогает в удалении белков, связанных с ДНК, после повреждения.

Клеточный цикл:

• Регулирует деление клеток, взаимодействуя с белками, контролирующими переходы между фазами цикла.

Мембранный транспорт:

• Участвует в слиянии мембран (например, при образовании везикул).

Роль в заболеваниях

Мутации в гене VCP (CDC48 у человека) связаны с несколькими патологиями:

Болезнь включения телец VCP (IBMPFD):

• Нейродегенеративное заболевание с миопатией и деменцией.

Боковой амиотрофический склероз (БАС) и болезнь Паркинсона:

• Из-за нарушения деградации агрегированных белков.

Рак:

• Повышенная экспрессия VCP наблюдается в некоторых опухолях, что делает его потенциальной мишенью для терапии.

Исследования, связанные с CDC48/VCP/p97

1. Механизмы деградации белков:

• Исследования на дрожжах (S. cerevisiae) показали, что CDC48 взаимодействует с убиквитин-лигазами (например, Ufd2) и протеасомой.
• Работы по ER-ассоциированной деградации (ERAD) выявили роль CDC48 в извлечении неправильно свернутых белков из ЭПР.

2. Роль в аутофагии:

• CDC48 участвует в селективной аутофагии, удаляя агрегаты (например, при болезни Хантингтона).

3. Канцерогенез:

• Ингибиторы VCP (например, CB-5083) тестируются как противоопухолевые препараты.

4. Нейродегенеративные заболевания:

• Изучается связь мутаций VCP с накоплением токсичных белков (тау-белок, TDP-43).

Ключевые публикации

Meyer et al. (2012):

• Структура и механизм действия VCP.

Ye et al. (2003):

• Роль CDC48 в ERAD.

Ju et al. (2009):

• Мутации VCP при IBMPFD.

Anderson et al. (2015):

• Ингибиторы VCP в терапии рака.

Заключение

Ген CDC48/VCP/p97 - важный регулятор клеточного гомеостаза, и его дисфункция приводит к тяжелым заболеваниям.

Изучение этого белка продолжается, особенно в контексте разработки новых терапевтических стратегий.