Ген CDK4

Ген CDK4 (Cyclin-Dependent Kinase 4) - играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла, контролируя переход из фазы G1 в S-фазу.

Ниже приведено подробное описание гена, его функций, ассоциированных заболеваний и актуальных исследований.

1. Общая характеристика гена CDK4

Локализация:

• Хромосома 12q14.1

Белок:

• Циклин-зависимая киназа 4 (CDK4)

Функция:

• Входит в семейство серин/треониновых киназ, активируемых циклинам (в основном циклином D).
• Фосфорилирует белок ретинобластомы (Rb), что приводит к высвобождению транскрипционного фактора E2F и переходу клетки в S-фазу.
• Является ключевым компонентом пути CDK4/6-циклин D-Rb-E2F, регулирующего пролиферацию клеток.

2. Роль CDK4 в онкогенезе

• Ген CDK4 часто гиперэкспрессируется или амплифицируется в различных опухолях, что делает его важной мишенью для терапии рака.

Основные типы рака, связанные с CDK4:

1. Меланома (амплификация CDK4 в ~10-20% случаев).
2. Глиобластома (гиперактивация CDK4/циклина D).
3. Рак молочной железы (ER+, HER2+).
4. Саркомы (липосаркомы с амплификацией MDM2-CDK4).
5. Рак лёгких (некоторые подтипы NSCLC).

Мутации CDK4:

• R24C (резистентность к ингибированию p16^INK4a).  
• Амплификация 12q13-15 (включает CDK4, MDM2, GLI1).

3. Ингибиторы CDK4/6 в терапии рака

Фармакологические ингибиторы CDK4/6 одобрены для лечения гормон-рецептор-положительного (HR+) рака молочной железы:

• Палбоциклиб (Ibrance®)
• Рибоциклиб (Kisqali®)
• Абециклиб (Verzenio®)

Механизм действия:  

• Блокируют фосфорилирование Rb, останавливая клеточный цикл в G1.
• Используются в комбинации с антиэстрогенами (летрозол, фулвестрант). 

4. CDK4 и наследственные заболевания

Семейная меланома (синдром CDKN2A/CDK4):

• Мутации в CDK4 (R24H/R24C) нарушают связывание с p16^INK4a, приводя к неконтролируемой пролиферации меланоцитов.
• Липосаркома (амплификация CDK4-MDM2).

5. Последние исследования (2023-2024)

1. Резистентность к ингибиторам CDK4/6:

• Изучаются механизмы ускользания опухолей (активация CDK2, PI3K/AKT/mTOR).
• Разрабатываются комбинации с таргетной терапией (например, PI3K-ингибиторы).

2. CDK4 в иммунотерапии: 

• Показано, что ингибирование CDK4/6 усиливает Т-клеточный противоопухолевый ответ (публикации в Nature, 2023).

3. Биомаркеры ответа на терапию:

• Исследуются pRb-положительные опухоли как предикторы чувствительности к CDK4/6-ингибиторам.

6. Базы данных и полезные ресурсы

• NCBI Gene: CDK4
• COSMIC: Мутации CDK4 в раке cancer.sanger.ac.uk
• ClinicalTrials.gov: Исследования ингибиторов CDK4/6 clinicaltrials.gov

Заключение

Ген CDK4 - критический регулятор клеточного цикла, играющий роль в развитии рака.

Ингибиторы CDK4/6 стали прорывом в лечении некоторых опухолей, но резистентность остаётся проблемой.

Активно изучаются новые комбинации терапии и биомаркеры ответа.