Ген CEBPA

Ген CEBPA (CCAAT Enhancer Binding Protein Alpha) - Кодирует транскрипционный фактор, играющий ключевую роль в дифференцировке и пролиферации клеток миелоидного ряда, а также в регуляции метаболизма глюкозы и липогенеза.

Основные характеристики гена CEBPA

Локализация:

• Хромосома 19q13.1

Структура:

• Имеет один кодирующий экзон, но за счёт альтернативного сплайсинга может образовывать несколько изоформ (например, p42 и p30).

Функция:

Регуляция миелоидной дифференцировки:

• Гранулоциты
• Макрофаги

Контроль клеточного цикла:

• Подавление пролиферации через ингибирование циклин-зависимых киназ.

Участие в метаболизме:

• Глюконеогенез
• Липогенез

Мутации в CEBPA и их значение

• Мутации в CEBPA ассоциированы с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), особенно с подтипом CEBPA-мутированный ОМЛ (по классификации WHO 2016/2022). 

Типы мутаций:

1. N-терминальные мутации (фреймшифтные) → приводят к синтезу укороченного белка p30, который нарушает дифференцировку.
2. C-терминальные мутации (мутации в bZIP-домене) → нарушают димеризацию и ДНК-связывание.
3. Двойные мутации (биаллельные) → часто ассоциированы с лучшим прогнозом в ОМЛ.

Клиническое значение

• CEBPA-мутированный ОМЛ включён в отдельную категорию в классификации WHO из-за уникальных молекулярных и клинических особенностей.

Прогноз:

Биаллельные мутации связаны с благоприятным исходом:

• Высокая частота полных ремиссий, хороший ответ на химиотерапию.

Моноаллельные мутации:

• Могут иметь менее благоприятный прогноз.

Диагностика:

• Секвенирование (NGS, Sanger), ПЦР.
• Иммуногистохимия (снижение экспрессии CEBPA).

Терапевтические подходы

• Стандартная индукционная химиотерапия (цитарабин + антрациклины).
• Таргетная терапия (изучение ингибиторов мутантного CEBPA).
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (у пациентов с высоким риском).

Текущие исследования

• Роль CEBPA в иммунном микроокружении опухоли - изучается влияние на Т-клеточный ответ.
• Эпигенетическая регуляция CEBP– - деметилирующие агенты (азацитидин, децитабин) в терапии ОМЛ.
• CRISPR-скрининг - поиск новых терапевтических мишеней для коррекции мутаций CEBPA.

Полезные материалы

Базы данных:

• COSMIC - каталог мутаций CEBPA в раке.
• ClinVar - клинически значимые варианты.

Обзоры:

Döhner et al. (2022). "AML classification based on WHO 2022":

• Blood.

Pabst & Mueller (2021). "CEBPA mutations in AML: mechanisms and clinical impact":

• Leukemia.