Ген CHEK1

Ген CHEK1 - Кодирует протеинкиназу CHK1 - ключевой регулятор ответа на повреждение ДНК и контроля клеточного цикла.

1. Общая характеристика и структура ген

Локализация:

• Ген CHEK1 расположен на хромосоме 11 (11q24.2) у человека. У мышей он находится на хромосоме 9.

Структура белка:

• Белок Chk1 относится к протеинкиназам.

Он состоит из:

• N-терминального киназного домена (около 250 аминокислот), ответственного за каталитическую активность.
• С-терминального регуляторного домена, участвующего в ингибировании киназной активности в отсутствие активации.
• SQ/TQ-домена, содержащего сайты фосфорилирования, критичные для активации (например, Ser317 и Ser345).

2. Функции в клеточном цикле и ответе на повреждения ДНК

Роль в клеточном цикле:

S-фаза:

• Контролирует стабильность репликационных вилок, предотвращая преждевременный вход в митоз при нереплицированной ДНК.

G2/M переход:

• Активируясь через киназу ATR в ответ на повреждения ДНК (например, УФ-излучение или алкилирующие агенты), Chk1 фосфорилирует фосфатазы Cdc25, что приводит к их деградации и остановке цикла.

Митоз:

• Участвует в регуляции веретена деления и предотвращении хромосомных аномалий.

Репарация ДНК: 

• Активирует белки репарации, такие как Rad51 и PCNA, способствуя гомологичной рекомбинации.
• Взаимодействует с фосфатазой Cdc14B, регулируя её выход из ядрышка для восстановления целостности генома .

3. Взаимодействия с другими белками

ATR:

• Основной активатор Chk1 при повреждениях ДНК, вызванных репликационным стрессом.

Cdc25:

• Фосфорилирование Cdc25 приводит к его деградации, блокируя активацию циклин-зависимых киназ (CDK).

Claspin:

• Белок-посредник, необходимый для полной активации Chk1.

Cdc14B:

• Chk1 фосфорилирует фосфатазу, регулируя её локализацию и активность в ответ на облучение.

4. Клиническая значимость в онкологии

Роль в раке:

Тройной негативный рак молочной железы (TNBC):

• Chk1 гиперэкспрессируется в TNBC, способствуя эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT), что усиливает метастазирование.

Резистентность к терапии:

• Ингибирование Chk1 повышает чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии и облучению, так как блокирует механизмы восстановления ДНК.

Прогностический маркер:

• Высокий уровень Chk1 коррелирует с плохим прогнозом при раке желудка, легких и печени.

Терапевтические подходы:

• Ингибиторы Chk1 (например, Prexasertib) проходят клинические испытания в комбинации с ДНК-повреждающими агентами.

5. Текущие исследования 

 Роль в EMT:

• Исследования in vitro показали, что подавление Chk1 снижает экспрессию мезенхимальных маркеров (например, Vimentin) и ингибирует миграцию клеток TNBC.

Взаимодействие с микросредой опухоли:

• Изучается влияние Chk1 на иммунные клетки в опухолевой нише.

Новые мишени:

• Обнаружена связь Chk1 с регуляцией аутофагии и метаболизма глюкозы в раковых клетках.

Примеры ключевых исследований:

1. Chk1 и EMT в TNBC:

• В исследовании на клеточных линиях MDA-MB-231 подавление Chk1 снижало инвазивность на 40%.

2. Взаимодействие с Cdc14B:

• При облучении Chk1 фосфорилирует Cdc14B, что необходимо для её выхода из ядрышка и активации репарационных путей.

3. Ингибиторы Chk1:

• Препарат LY2606368 (Prexasertib) показал эффективность в фазах I/II клинических испытаний при солидных опухолях.