Ген DMD

Ген DMD (дистрофин) играет ключевую роль в мышечной функции, и его мутации приводят к тяжелым нервно-мышечным заболеваниям, таким как мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) и мышечная дистрофия Беккера (МДБ).

1. Общая характеристика гена DMD

Локализация:

Xp21.2 (X-хромосома, короткое плечо).

Структура:

Один из самых крупных генов человека (~2.4 млн пар нуклеотидов, 79 экзонов).
Кодирует белок дистрофин (427 кДа), который стабилизирует мембрану мышечных волокон.

Функция дистрофина:

Связывает актиновый цитоскелет с внеклеточным матриксом через дистрогликановый комплекс.
Защищает мышцы от повреждений при сокращении.

2. Заболевания, связанные с мутациями в DMD

Заболевание	Тип мутации	Эффект	Клинические проявления
МДД (Дюшенна)	Нонсенс, делеции, дупликации (сдвиг рамки считывания)	Полная или почти полная потеря дистрофина	Прогрессирующая мышечная слабость (начало в 2-5 лет), кардиомиопатия, смерть к 20-30 годам
МДБ (Беккера)	Делеции/дупликации (сохранение рамки считывания)	Укороченный, но частично функциональный дистрофин	Более мягкое течение, начало в 10-20 лет, возможна нормальная продолжительность жизни
DMD-ассоциированная дилатационная кардиомиопатия	Мутации в специфических экзонах	Нарушение сердечной формы дистрофина	Сердечная недостаточность без выраженной мышечной слабости

3. Диагностика мутаций в DMD

Молекулярно-генетические методы:

MLPA (мультиплексная лигазозависимая проба амплификации) - выявление делеций/дупликаций.
Секвенирование нового поколения (NGS) -поиск точечных мутаций.
ПЦР отдельных экзонов - для подтверждения конкретных делеций.

Биохимические маркеры:

Повышение креатинкиназы (КК) в крови (в 10-100 раз выше нормы).
Иммуногистохимия мышц: Отсутствие или снижение дистрофина при биопсии.

4. Современные методы лечения и исследования

Генная терапия

Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) - пропускание экзонов для восстановления рамки считывания:

Этеплирсен (Exondys 51) - пропуск 51-го экзона (одобрен FDA для ~13% пациентов).
Голодирсен (Vyondys 53) и вилтоларсен (Viltepso) - для других экзон-специфичных делеций.

Генная замена:

Микро-дистрофин (AAV-векторная доставка усеченного гена, клинические испытания: Pfizer, Sarepta).
CRISPR/Cas9 - редактирование гена (доклинические исследования).

Поддерживающая терапия

Глюкокортикоиды (преднизолон, дефлазакорт) - замедляют прогрессирование.
Кардиопротекторы (ингибиторы АПФ, бета-блокаторы).

Перспективные направления

Активация гомолога дистрофина - утрофина (гены UTRN).
Терапия стволовыми клетками (миобластная трансплантация).

5. Базы данных и ключевые исследования

OMIM: DMD, BMD
ClinVar: DMD mutations
Ссылки на клинические испытания: ClinicalTrials.gov

Заключение

Ген DMD - критически важный для мышечной стабильности, и его мутации ведут к тяжелым патологиям.

Современные методы генной терапии и редактирования генома открывают новые возможности для лечения, но пока остаются ограниченными.

Поддерживающая терапия и ранняя диагностика остаются ключевыми для улучшения качества жизни пациентов.