Ген DNMT3A

Ген DNMT3A (DNA Methyltransferase 3 Alpha) - Кодирует фермент, участвующий в де novo метилировании ДНК - процессе добавления метильных групп (-CH₃) к цитозину в CpG-динуклеотидах.

Играет ключевую роль в эпигенетической регуляции экспрессии генов, клеточной дифференцировке и стабильности генома.

Структура и функция белка DNMT3A

Домены:

Каталитический домен:

• Отвечает за перенос метильной группы от S-аденозилметионина (SAM) на цитозин.

PWWP-домен:

• Связывается с гистонами, маркированными H3K36me3, что направляет метилирование в активные гены.

ADD-домен:

• Взаимодействует с неметилированным H3K4, подавляя активность DNMT3A в участках с открытым хроматином

Изоформы:

• Существует несколько вариантов сплайсинга, включая DNMT3A1 (полноразмерная форма) и DNMT3A2 (укороченная, экспрессируемая в стволовых клетках).

Роль в биологических процессах

Эмбриогенез:

• DNMT3A критичен для установления паттернов метилирования в раннем развитии.

Гемопоэз:

• Регулирует дифференцировку стволовых клеток крови; мутации ассоциированы с лейкемиями.

Нейрогенез:

• Влияет на пластичность нейронов и память через метилирование генов, связанных с синаптической передачей.

Опухолевое подавление:

• Потеря функции DNMT3A ведет к геномной нестабильности и раку (например, AML - острый миелоидный лейкоз).

Мутации и заболевания

Соматические мутации:

R882H (в каталитическом домене):

• Частая мутация при AML, снижающая активность фермента и приводящая к гипометилированию.

Фреймшифтные/нсенс-мутации:

• Ассоциированы с T-клеточными лимфомами.

Герминальные мутации: 

Синдром Tatton-Brown-Rahman (DNMT3A-ассоциированный синдром перероста):

• Проявляется макросомией, умственной отсталостью и повышенным риском опухолей.

Исследования и терапевтические подходы

Эпигенетическая терапия:

• Ингибиторы DNMT (например, 5-азацитидин) используются при миелодиспластических синдромах.

Модельные системы:

• Мыши с нокаутом Dnmt3a демонстрируют нарушения гемопоэза и когнитивных функций.

Биомаркеры:

• Мутации DNMT3A в циркулирующей ДНК могут прогнозировать ответ на лечение AML.

Ключевые публикации

Ley et al. (2010):

Nature:

• Мутации DNMT3A в AML.  

Xu et al. (2015):

Cell:

• Роль DNMT3A в нейрональной дифференцировке.  

Tatton-Brown et al. (2014):

Nature Genetics:

• Описание синдрома перероста.  

Базы данных

• UniProt: https://www.uniprot.org/uniprot/P25445
• COSMIC: Частоты мутаций в раках.
• ClinVar: Патогенные варианты DNMT3A.

Ген DNMT3A остается ключевым объектом исследований в эпигенетике, онкологии и нейробиологии, а его ингибирование рассматривается как перспективная стратегия терапии.