Ген EZH2

Ген EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2) - Кодирует каталитическую субъединицу поликомб-репрессивного комплекса 2 (PRC2), который играет ключевую роль в эпигенетической регуляции экспрессии генов.

Ниже приведено подробное описание гена, его функций, а также связанных исследований.

1. Общая характеристика гена EZH2

Локализация:

• Хромосома 7q36.1 у человека.

Белок:

EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2):

• Фермент гистон-метилтрансфераза, отвечающий за триметилирование лизина 27 гистона H3 (H3K27me3).

Функция:

• Входит в состав PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2), который подавляет транскрипцию генов, участвующих в дифференцировке, пролиферации и апоптозе.

2. Биологическая роль EZH2

2.1. Регуляция экспрессии генов:

H3K27me3-зависимое молчание генов: 

• EZH2 метилирует гистон H3, что приводит к репрессии генов-супрессоров опухолей (например, CDKN2A, PTEN).

Взаимодействие с другими белками:

• PRC2 включает также SUZ12, EED и RbAp46/48.
• Мутации в этих белках могут нарушать функцию EZH2.

2.2. Роль в развитии и дифференцировке:

• Контролирует эмбриогенез, поддерживает плюрипотентность стволовых клеток.
• Участвует в формировании тканей (например, гемопоэз, нейрогенез).

2.3. Роль в онкогенезе:

• EZH2 действует как онкоген или супрессор опухолей в зависимости от контекста:

Гиперэкспрессия EZH2 наблюдается при:

• Лимфомах (диффузная В-крупноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома).
• Раке молочной железы, простаты, меланоме.

Потеря функции EZH2 встречается при:

• Миелодиспластических синдромах (MDS).
• Т-клеточных лейкозах.

3. Мутации и аномалии EZH2 в заболеваниях

3.1. Активирующие мутации:

Y641N/F/S:

• Повышают активность EZH2, усиливая H3K27me3 (часто в лимфомах).

A677G:

• Увеличивает метилтрансферазную активность.

3.2. Делеции и инактивирующие мутации:

• Встречаются при миелопролиферативных заболеваниях и MDS.

4. Терапевтические мишени и ингибиторы EZH2

4.1. Ингибиторы EZH2 в клинических испытаниях:

Таземетостат (EPZ-6438):

• Одобрен для эпителиоидной саркомы и тестируется при лимфомах.

Ганетостат (CPI-1205):

• Исследуется при солидных опухолях.

GSK126:

• Селективный ингибитор, показал эффективность в доклинических моделях.

4.2. Комбинированная терапия:

• Ингибиторы EZH2 + иммунотерапия (PD-1/PD-L1).
• Сочетание с химиотерапией (например, при лимфомах).

5. Ключевые исследования и публикации

1. Роль EZH2 в онкогенезе:

Morin et al. (2010):

• Мутации EZH2 в лимфомах (Nature Genetics).

Kim & Roberts (2016):

• Обзор по EZH2 в раке (Nature Reviews Cancer).

2. Ингибиторы EZH2:

Knutson et al. (2013):

• GSK126 подавляет рост опухолей (ACS Chemical Biology).

Italiano et al. (2020):

• Таземетостат при саркоме (Lancet Oncology).

3. EZH2 и иммунная система:

Peng et al. (2015):

• Связь EZH2 с иммунным ответом (Cell Reports).

Заключение

EZH2 - критический регулятор эпигенетики, играющий двойную роль в онкогенезе.

Его гиперэкспрессия или мутации делают его перспективной мишенью для терапии, особенно при лимфомах и саркомах.

Ингибиторы EZH2 уже проходят клинические испытания, открывая новые возможности для лечения.