Ген FGFR1

Ген FGFR1 кодирует рецептор фактора роста фибробластов 1 (FGFR1), который относится к семейству тирозинкиназных рецепторов.

Эти рецепторы играют ключевую роль в передаче сигналов, регулирующих пролиферацию, дифференцировку, выживаемость клеток и ангиогенез.

1. Общая характеристика гена FGFR1

Локализация: 

• Хромосома 8p11.23

Белок:

• Трансмембранный рецептор с внеклеточным лиганд-связывающим доменом, трансмембранной частью и внутриклеточной тирозинкиназной областью.

Лиганды: 

• FGF1, FGF2, FGF4, FGF8 и другие члены семейства FGF.

2. Функции FGFR1

Эмбриональное развитие: 

• Участвует в формировании конечностей, нервной системы и скелета.

Клеточные процессы:

• Активация путей MAPK/ERK, PI3K/AKT, PLCγ и STAT.
• Регуляция клеточного цикла и миграции.

Роль в онкогенезе:

• Мутации и амплификации FGFR1 связаны с раком молочной железы, легких, лейкемией и другими злокачественными процессами.

3. Патологии, связанные с FGFR1

А) Генетические синдромы:

Синдром Пфайффера (Pfeiffer syndrome, PS):

• Краниосиностоз, аномалии конечностей (мутации в FGFR1, FGFR2, FGFR3).

Синдром Каллмана (Kallmann syndrome):

• Гипогонадотропный гипогонадизм + аносмия (дефекты в FGFR1 нарушают миграцию нейронов).

Б) Онкологические заболевания:

Рак молочной железы:

• Амплификация 8p11-12 (включая FGFR1) в 10-15% случаев, ассоциирована с резистентностью к терапии.

Миелопролиферативные заболевания:

• Хромосомные транслокации, например t(8;13)(p11;q12) → ZMYM2-FGFR1 (стволовые клетки с конститутивной активацией FGFR1).

Рак легких:

• Активирующие мутации FGFR1 (усиление пролиферации).

4. Терапевтические мишени и ингибиторы FGFR1

• Из-за роли FGFR1 в онкологии разрабатываются таргетные препараты:

Малые молекулы:

• Пемигатиниб (Pemigatinib) - ингибитор FGFR1-3, одобрен для холангиокарциномы.
• Эрдафитиниб (Erdafitinib) - ингибитор FGFR1-4, применяется при уротелиальном раке.

Антитела: 

• Бемацизумаб (Bemarituzumab) - анти-FGFR2b/3, но исследуются и аналоги для FGFR1.

5. Современные исследования

Роль в резистентности к терапии: 

• FGFR1-опосредованная активация PI3K/AKT снижает чувствительность к эндокринной терапии при раке груди (Nature Reviews Cancer, 2023).

Биомаркеры: 

• Высокие уровни FGFR1 mRNA ассоциированы с плохим прогнозом (Journal of Clinical Oncology, 2022).

Генная терапия: 

• CRISPR/Cas9-редактирование FGFR1 в моделях лейкемии (Blood, 2023).

6. Базы данных и ресурсы

• NCBI Gene: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2260
• COSMIC: Мутации в раке https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/gene/analysis?ln=FGFR1
• ClinicalTrials.gov: Исследования ингибиторов FGFR1 https://clinicaltrials.gov/

Заключение

FGFR1 - критический ген в развитии и онкогенезе, что делает его важной мишенью для терапии.

Понимание его мутаций и сигнальных путей помогает в разработке персонализированного лечения.