Ген FLT3

Ген FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3) - играет ключевую роль в кроветворении, пролиферации и дифференцировке гемопоэтических клеток.

Ниже представлено подробное описание гена, его функций, мутаций и связанных исследований.

1. Общая информация о гене FLT3

Локализация:

Хромосома 13q12.2

Белок:

Рецепторная тирозинкиназа класса III (RTK), относится к семейству PDGFR (рецептор тромбоцитарного фактора роста).

Структура:

Внеклеточный домен (5 иммуноглобулиноподобных доменов)
Трансмембранный домен
Внутриклеточный домен с тирозинкиназной активностью

2. Функции FLT3

Роль в гемопоэзе:

Активирует сигнальные пути (PI3K/AKT, RAS/MAPK, STAT5), регулирующие пролиферацию и выживаемость гемопоэтических стволовых клеток.
Лиганд FLT3 (FLT3L) стимулирует рост предшественников лимфоидных и миелоидных клеток.

Экспрессия:

Высокий уровень в стволовых клетках костного мозга, снижается при дифференцировке.

3. Мутации FLT3 и их клиническое значение

А. Активирующие мутации:

1. Internal Tandem Duplication (FLT3-ITD):

Дупликация последовательности в юкстамембранном домене (экзоны 14-15).
Приводит к конститутивной активации рецептора.
Встречается в 25-30% острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) и ассоциирована с плохим прогнозом (высокий риск рецидива).

2. Точечные мутации в тирозинкиназном домене (FLT3-TKD, чаще D835Y):

Активируют киназную активность независимо от лиганда.
Встречаются в 5-10% ОМЛ, прогноз менее ясен.

Б. Другие изменения:

Сверхэкспрессия FLT3 без мутаций наблюдается при миелодиспластическом синдроме (МДС) и некоторых лимфомах.

4. FLT3 как терапевтическая мишень

Ингибиторы FLT3:

1. Первого поколения (мультикиназные):

Сорафениб:

Используется при ОМЛ с FLT3-ITD, но неспецифичен.

2. Второго поколения (селективные):

Мидостаурин:

Одобрен в комбинации с химиотерапией для FLT3-мутантного ОМЛ.

Гитеритиниб:

Применяется при рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ.

Квизартиниб:

Показал эффективность в борьбе с резистентными мутациями TKD.

Проблемы терапии:

Развитие резистентности:

Вторичные мутации TKD, активация альтернативных путей.

Комбинации с химиотерапией и другими таргетными препаратами:

Например, ингибиторы BCL-2 - венетоклакс.

5. Современные исследования

1. Биомаркеры ответа на терапию:

Уровень аллельной нагрузки FLT3-ITD после лечения коррелирует с прогнозом.

2. Новые препараты:

FLT3-биспецифические антитела (например, CD3-FLT3 для иммунотерапии).
PROTAC-молекулы для деградации мутантного FLT3.

3. Генетический скрининг:

Исследования выявляют редкие мутации FLT3 при других опухолях:

Например, T-клеточные лимфомы.

6. Базы данных и ключевые публикации

COSMIC (Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer): https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic
ClinVar: Данные о патогенных вариантах FLT3.
PubMed: Ключевые исследования по FLT3-ингибиторам (например, QuANTUM-R trial по квизартинибу).

Заключение

Ген FLT3 - важный регулятор гемопоэза, а его мутации являются драйверами лейкозов.

Таргетная терапия ингибиторами FLT3 улучшает исходы, но требует дальнейшей оптимизации.

Исследования сосредоточены на преодолении резистентности и комбинированных подходах.