Ген ATR

Ген ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3 related также известный как ATR serine/threonine kinase) - Кодирует ключевую киназу, участвующую в поддержании стабильности генома и ответе на повреждение ДНК.

      Он играет критическую роль в активации чекпойнтов клеточного цикла и репарации ДНК.

1. Общая характеристика

       Локализация гена:

• Хромосома 3q23 (у человека).

       Белок:

• ATR (ATM- и Rad3-родственная киназа) - крупный белок (~300 кДа), относящийся к семейству PI3K-подобных киназ (PIKK).

2. Функции гена ATR

       Основные роли:

1. Активация ответа на повреждение ДНК  

ATR активируется при одноцепочечных разрывах (SSB) и блокировании репликации (например, при стрессе репликации).  

Фосфорилирует множество белков, включая Chk1, p53, BRCA1, что приводит к остановке клеточного цикла (G2/M-чекпойнт) или апоптозу.

2. Поддержание стабильности генома  

Предотвращает накопление мутаций и хромосомных аберраций.  

Участвует в репарации ДНК через гомологичную рекомбинацию (HR) и другие пути.

3. Роль в репликации ДНК  

ATR стабилизирует репликационную вилку при стрессе (например, при нехватке нуклеотидов).  

Координирует работу с белками ATRIP, TopBP1, Claspin.

3. Взаимодействие с другими генами и белками

ATRIP - белок-адаптер, необходимый для рекрутирования ATR к сайтам повреждения.

Chk1 - основной эффектор ATR, фосфорилируемый для остановки клеточного цикла.

ATM - родственная киназа, активируемая при двуцепочечных разрывах (DSB). ATR и ATM часто работают согласованно.

p53, BRCA1, RAD51 - участвуют в репарации и апоптозе под контролем ATR.

4. Мутации в гене ATR и связанные заболевания

Синдромы, связанные с дефектами ATR:

1. Синдром Секкеля (Seckel syndrome)  

Аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся:  

Карликовостью  

Микроцефалией  

Умственной отсталостью  

Дефектами репарации ДНК  

Вызывается мутациями в ATR или других генах (например, PCNT, CENPJ).

2. Предрасположенность к раку  

Нарушение работы ATR повышает риск:  

Опухолей молочной железы  

Колоректального рака  

Лейкемий  

3. Чувствительность к радиации и химиотерапии  

Клетки с дефектным ATR гибнут при воздействии УФ, ионизирующего излучения, ингибиторов топоизомераз.

5. ATR как мишень для терапии рака

Ингибиторы ATR (например, AZD6735, VX-970) исследуются в клинических испытаниях для:  

Усиления эффекта химио- и лучевой терапии.  

Таргетного воздействия на опухоли с дефектами HR (BRCA1/2 мутации).  

6. Исследования и перспективы

Изучается роль ATR в старости, нейродегенерации и иммунном ответе.  

Разрабатываются биомаркеры для прогнозирования ответа на терапию ингибиторами ATR.  

Заключение

Ген ATR - ключевой регулятор стабильности генома, репарации ДНК и клеточного цикла.

Его мутации приводят к тяжелым заболеваниям, а ингибирование может быть перспективным в лечении рака.

Понимание его функций важно для разработки новых терапевтических стратегий.