Ген BCR-ABL1

Ген BCR-ABL1 – это химерный (слитый) ген, образующийся в результате хромосомной транслокации между генами BCR (на хромосоме 22) и ABL1 (на хромосоме 9).

Этот ген кодирует онкогенный белок BCR-ABL1, который играет ключевую роль в развитии некоторых онкогематологических заболеваний,
       в первую очередь хронического миелолейкоза (ХМЛ) и части случаев острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ).

1. Как образуется ген BCR-ABL1

• Транслокация t(9;22)(q34;q11) – так называемая Филадельфийская хромосома (Ph') – приводит к слиянию части гена ABL1 (из хромосомы 9) с частью гена BCR (из хромосомы 22).
• В результате образуется химерный ген BCR-ABL1, который транскрибируется в гибридную мРНК и далее транслируется в онкогенный белок BCR-ABL1.

2. Структура и функции белка BCR-ABL1

       Белок BCR-ABL1 относится к тирозинкиназам и обладает конститутивной (постоянной) киназной активностью, что приводит к:

• Аномальной пролиферации клеток (неконтролируемому делению).
• Подавлению апоптоза (клетки не погибают, как должны).
• Нарушению дифференцировки (клетки остаются незрелыми).
• Повышенной устойчивости к терапии.

       Основные домены белка BCR-ABL1:

• Домен олигомеризации (из BCR) - способствует димеризации и автоактивации.
• Тирозинкиназный домен (из ABL1) - фосфорилирует белки, активируя сигнальные пути (JAK/STAT, RAS/MAPK, PI3K/AKT).

3. Заболевания, связанные с BCR-ABL1

• Хронический миелолейкоз (ХМЛ, 95% случаев) – наиболее частое заболевание, ассоциированное с BCR-ABL1.
• Ph⁺-острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ, 20–30% взрослых и 2–5% детских случаев).
• Реже – острый миелолейкоз (ОМЛ) и другие миелопролиферативные заболевания.

4. Диагностика BCR-ABL1

1. Цитогенетический анализ (кариотипирование) – выявление Филадельфийской хромосомы t(9;22).
2. Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) – более точное обнаружение транслокации.
3. ПЦР (полимеразная цепная реакция) – определение химерной мРНК BCR-ABL1 (количественный метод для мониторинга лечения).
4. Секвенирование – выявление мутаций устойчивости (например, T315I).

5. Лечение BCR-ABL1-ассоциированных лейкозов

       Ингибиторы тирозинкиназ (ИТК) – таргетная терапия, блокирующая активность BCR-ABL1:

• Иматиниб (Гливек) – первый ИТК.
• Дазатиниб, Нилотиниб, Босутиниб, Понатиниб - новые поколения ИТК.

      При резистентности (например, мутация T315I) – Понатиниб или аллогенная трансплантация костного мозга.

      Химиотерапия и иммунотерапия – при ОЛЛ.

6. Прогноз

• До появления ИТК ХМЛ был смертельным, сейчас 10-летняя выживаемость >80%.
• Ph⁺-ОЛЛ имеет худший прогноз, но новые ИТК и комбинированная терапия улучшают исходы.

Заключение

       Ген BCR-ABL1 – важный онкоген, приводящий к развитию лейкозов.

       Его обнаружение позволяет применять таргетную терапию, значительно улучшающую прогноз.

       Постоянный мониторинг уровня BCR-ABL1 (по ПЦР) помогает контролировать эффективность лечения.