Ген CYP2D6

Ген CYP2D6 (цитохром P450 2D6) принадлежит к семейству цитохромов P450 — ферментов, играющих ключевую роль в метаболизме множества лекарственных препаратов,
       токсинов и эндогенных соединений.

       Он расположен на 22-й хромосоме (22q13.1) и кодирует одноимённый фермент, преимущественно экспрессирующийся в печени, а также в мозге, кишечнике и других тканях.

Основные функции CYP2D6

       1.  Метаболизм лекарств:  

       CYP2D6 участвует в окислительном метаболизме ~25% всех назначаемых препаратов, включая:

• Антидепрессанты (амитриптилин, флуоксетин, пароксетин).
• Антипсихотики (галоперидол, рисперидон).
• Бета-блокаторы (метопролол, пропранолол).
• Опиоиды (кодеин, трамадол — превращает их в активные метаболиты).
• Противоопухолевые средства (тамоксифен).

       2.  Метаболизм эндогенных веществ:

• Нейротрансмиттеры (дофамин, серотонин).
• Стероидные гормоны.

       3. Детоксикация:

• Обезвреживание некоторых токсинов и канцерогенов.

Генетический полиморфизм и фенотипы метаболизма

       Ген CYP2D6 отличается высокой вариабельностью — известно более 100 аллельных вариантов, которые влияют на активность фермента.

       В зависимости от комбинации аллелей люди делятся на четыре основных фенотипа:

       1.  Ультрабыстрые метаболизаторы (UM)

       Причина:

• дупликация/мультидупликация активного аллеля (*1/*1xN, *1/*2xN).  

       Эффект:

• слишком быстрое превращение препаратов → снижение эффективности (например, кодеин быстрее превращается в морфин, что повышает риск побочных эффектов).  

       2.  Нормальные метаболизаторы (NM)

• Имеют хотя бы одну функциональную копию гена (*1/*1, *1/*2).
• Стандартная скорость метаболизма.

       3.  Промежуточные метаболизаторы (IM)

       Причина:

• снижающие активность мутации (например, *10/*10, *1/*41).  

       Эффект:

• умеренно замедленный метаболизм → возможна кумуляция препаратов.  

       4. Медленные метаболизаторы (PM)

       Причина:

• два неактивных аллеля (*4/*4, *5/*5).  

       Эффект:

• отсутствие фермента → высокий риск токсичности (например, при приёме тамоксифена или трициклических антидепрессантов).  

Этнические различия:

• Медленные метаболизаторы чаще встречаются среди европейцев (~7%).
• Ультрабыстрые метаболизаторы распространены в Северной Африке и на Ближнем Востоке (~30% населения).
• CYP2D6*10 (сниженная активность) част в азиатских популяциях (~50% китайцев и японцев).

Клиническое значение

       1.  Фармакогенетика:

• Тестирование гена CYP2D6 помогает подбирать дозы препаратов.

       Пример:

• у медленных метаболизаторов кодеин не превращается в морфин и не даёт анальгезии.  

       2.  Побочные эффекты:

• У PM возможны тяжёлые реакции на трициклические антидепрессанты.
• У UM — риск передозировки опиоидами.

       3.  Персонализированная медицина:

• FDA рекомендует учитывать статус _CYP2D6_ при назначении тамоксифена (при PM он менее эффективен).  

Методы анализа

       1.  Генотипирование (ПЦР, секвенирование): выявление ключевых аллелей (*2, *3, *4, *5, *10, *41).

       2.  Фенотипирование: оценка метаболизма пробных субстратов (например, декстрометорфана).

Ген CYP2D6 — один из самых изученных в фармакогенетике, и его анализ становится частью персонализированного подхода в лечении.