Ген HFE
Ген HFE (англ. Homeostatic Iron Regulator) кодирует белок, который играет ключевую роль в регуляции метаболизма железа в организме.
Мутации в этом гене связаны с наследственным гемохроматозом - заболеванием, при котором происходит избыточное накопление железа в тканях и органах.
1. Локализация и структура гена
Хромосома:
- 6p22.2 (короткое плечо 6-й хромосомы).
Длина:
- ~12 тыс. пар нуклеотидов.
Экзоны:
- 7 (кодирующих участков).
Белок:
- HFE (343 аминокислоты), относится к белкам главного комплекса гистосовместимости (MHC класса I).
2. Функция белка HFE
- Белок HFE взаимодействует с рецептором трансферрина (TfR1), регулируя поглощение железа клетками.
Основные механизмы:
1. Регуляция всасывания железа в кишечнике
- HFE влияет на синтез гепсидина (гормона, контролирующего уровень железа).
- При мутациях в HFE выработка гепсидина снижается → усиленное всасывание железа в кишечнике.
2. Взаимодействие с трансферриновым рецептором (TfR1)
- В норме HFE связывается с TfR1, ограничивая захват железа клетками.
- При мутациях это взаимодействие нарушается → избыточное накопление железа.
3. Основные мутации в гене HFE
Наиболее распространенные патогенные варианты:
| Мутация | Эффект | Частота у больных гемохроматозом |
| C282Y (c.845G>A) | Замена цистеина на тирозин → нарушение структуры белка | ~80–90% (в гомозиготной форме) |
| H63D (c.187C>G) | Замена гистидина на аспарагиновую кислоту → менее тяжелые последствия | ~10–15% (чаще в комбинации с C282Y) |
| S65C (c.193A>T) | Редкая мутация, слабая связь с перегрузкой железом | <5% |
- Гомозиготная C282Y/C282Y → высокий риск гемохроматоза.
- Гетерозиготная C282Y/H63D → умеренный риск.
- Гомозиготная H63D/H63D → минимальный риск.
4. Заболевания, связанные с мутациями HFE
- Наследственный гемохроматоз (тип 1)
Симптомы:
- Усталость, боли в суставах, цирроз печени, сахарный диабет ("бронзовый диабет"), гиперпигментация кожи.
Диагностика:
- Анализ на мутации HFE (ПЦР, секвенирование).
- Повышенный уровень ферритина и насыщения трансферрина.
Лечение:
- Кровопускания (флеботомия), хелатирующая терапия.
Другие формы гемохроматоза
- Ювенильный гемохроматоз (вызван мутациями в HJV, HAMP).
- Гемохроматоз типа 2–4 (не связаны с HFE).
5. Генетическое тестирование и консультирование
Показания к анализу:
- Повышенный ферритин и насыщение трансферрина.
- Семейный анамнез гемохроматоза.
Интерпретация результатов:
- C282Y/C282Y → подтверждение наследственного гемохроматоза.
- C282Y/H63D → умеренный риск, требуется наблюдение.
- H63D/H63D → клиническое значение неясно.
6. Эволюция и популяционная генетика
- Мутация C282Y наиболее распространена в североевропейских популяциях (частота носительства ~10%).
- Предполагается, что она могла давать эволюционное преимущество (лучшее усвоение железа при дефиците в диете).
Заключение
Ген HFE - ключевой регулятор обмена железа, мутации в котором приводят к наследственному гемохроматозу.
Наиболее значимые варианты — C282Y и H63D.
Ранняя диагностика и лечение позволяют предотвратить тяжелые осложнения (цирроз, диабет, кардиомиопатию).