Ген KRAS

Ген KRAS (Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog) - Один из наиболее важных и хорошо изученных онкогенов, играющий ключевую роль в регуляции клеточного деления,
       дифференцировки и апоптоза.

       Мутации в этом гене часто приводят к неконтролируемому росту клеток и развитию злокачественных опухолей.  

1.  Структура и локализация гена  

       Локализация:

• Ген KRAS расположен на коротком плече 12-й хромосомы (12p12.1).  

       Строение:

• Состоит из 6 экзонов, кодирующих белок семейства малых GTPаз (RAS-суперсемейство).  

       Изоформы:

• Существует два основных сплайс-варианта — KRAS4A и KRAS4B, различающихся С-концевым участком.

2.  Функция белка KRAS

      Белок KRAS относится к малым G-белкам, которые работают как молекулярные переключатели:

• В активной форме (связан с GTP) передает сигналы роста.
• В неактивной форме (связан с GDP) сигналинг прекращается.  

      Основные сигнальные пути, регулируемые KRAS:

• Путь MAPK/ERK (контроль деления клеток).
• Путь PI3K/AKT (выживаемость клеток).
• Путь RAL-GEF (влияет на цитоскелет и миграцию).

3.  Мутации в KRAS и их роль в раке

       Мутации в KRAS обнаруживаются в ~20-30% всех злокачественных опухолей, включая:

• Рак поджелудочной железы (до 90% случаев).
• Колоректальный рак (40-50%).
• Аденокарцинома легкого (25-30%).

       Наиболее частые мутации:

• G12D (глицин → аспарагиновая кислота).
• G12V (глицин → валин).
• G12C (глицин → цистеин).
• Q61H (глутамин → гистидин).

       Эти мутации блокируют GTP-азную активность, оставляя KRAS в постоянно активном состоянии, что приводит к неконтролируемой пролиферации.

4.  Диагностика и таргетная терапия

       Методы выявления мутаций:

• ПЦР в реальном времени (qPCR).
• Секвенирование нового поколения (NGS).
• Жидкостная биопсия.

       Препараты, нацеленные на мутантный KRAS:

       Ингибиторы G12C:

• Соторасиб (AMG 510) — одобрен для NSCLC с KRAS G12C.
• Адаграсиб (MRTX849) — применяется при раке легкого и колоректальном раке.  

       Комбинации с ингибиторами MEK, EGFR, иммунотерапией.  

5. Прогноз и резистентность

• Мутации KRAS часто ассоциированы с плохим ответом на стандартную химиотерапию.
• Резистентность к таргетным препаратам возникает из-за активации альтернативных путей (например, PI3K или MET).

Заключение

       Ген KRAS - критический регулятор клеточного роста, а его мутации являются драйверами многих видов рака.

       Разработка ингибиторов мутантного KRAS открыла новую эру в лечении ранее "неуязвимых" опухолей, но проблема резистентности остается актуальной.