Ген MLH1

Ген MLH1 (MutL homolog 1) - Важный ген, кодирующий белок, участвующий в репарации ошибок ДНК (система MMR - mismatch repair).

       Он играет ключевую роль в поддержании стабильности генома и предотвращении накопления мутаций.  

Основные характеристики гена MLH1

       Локализация:

• Расположен на хромосоме 3p22.2 (у человека).  

       Функция:

• кодирует белок MLH1, который является частью комплекса, исправляющего ошибки спаривания нуклеотидов (мисматчи) во время репликации ДНК.  

       Механизм действия:

• Белок MLH1 взаимодействует с другими белками MMR (MSH2, MSH6, PMS2) и образует комплекс, распознающий и исправляющий ошибки репликации.
• При нарушении работы MLH1 возникают микросателлитная нестабильность (MSI) и накопление мутаций, что может привести к раку.  

Роль в наследственных и спорадических заболеваниях

       1.  Синдром Линча (HNPCC)

• Наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC) - это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в MLH1 (40-50% случаев синдрома Линча).  

       Повышает риск:

• Колоректального рака (до 80%),
• Рака эндометрия (40-60%),
• Рака яичников, желудка, поджелудочной железы и других органов.

2.  Спорадические опухоли  

       В некоторых случаях рака (например, колоректального) наблюдается эпигенетическое молчание MLH1 (гиперметилирование промотора), что приводит к дефектам MMR.  

Диагностика и значение в медицине

       Генетическое тестирование:

• Выявление мутаций в MLH1 помогает диагностировать синдром Линча.  

       Иммуногистохимия (ИГХ):

• Потеря экспрессии белка MLH1 в опухоли может указывать на дефект MMR.  

       Микросателлитная нестабильность (MSI):

• Высокий уровень MSI (MSI-H) часто связан с нарушением работы MLH1.  

Лечение и перспективы

• Пациенты с синдромом Линча нуждаются в регулярном скрининге (колоноскопия, гинекологический мониторинг).
• Опухоли с дефицитом MMR (dMMR) могут лучше отвечать на иммунотерапию (ингибиторы PD-1/PD-L1, например, пембролизумаб).  

Заключение

       Ген MLH1 - критический компонент системы репарации ДНК, и его повреждение ведет к высокому риску онкологических заболеваний.

       Изучение мутаций в этом гене важно для ранней диагностики, профилактики и персонализированного лечения рака.