Ген PCSK9

Ген PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9) кодирует фермент, играющий ключевую роль в регуляции уровня холестерина в крови.

        Он влияет на метаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП, "плохого холестерина") путем контроля количества рецепторов ЛПНП (ЛПНП-Р) на поверхности клеток печени.  

1.  Структура и локализация гена

       Локализация:

• хромосома 1p32.3

       Длина:

• около 22 тыс. пар нуклеотидов  

       Экзоны:

• 12  

       Белок PCSK9:

       Состоит из 692 аминокислот, включает несколько доменов:

• Пропептид (N-концевой, аутоингибиторный)
• Каталитический домен (сериновая протеаза)
• C-концевой домен (важен для связывания с ЛПНП-Р)  

2.  Функция белка PCSK9  

      PCSK9 - это сериновая протеаза, но его основная функция не в расщеплении белков, а в деградации рецепторов ЛПНП (ЛПНП-Р) в печени:  

      1.  Связывание с ЛПНП-Р: PCSK9 секретируется печенью и связывается с ЛПНП-Р на поверхности гепатоцитов.  

      2.  Интернализация и деградация: Комплекс PCSK9–ЛПНП-Р попадает в лизосомы, где рецептор разрушается, вместо того чтобы вернуться на поверхность клетки.  

      3.  Снижение утилизации ЛПНП: Уменьшение количества ЛПНП-Р приводит к накоплению "плохого холестерина" в крови.  

3. Мутации в гене PCSK9  

      А) Гиперхолестеринемические мутации (усиление функции)

• Приводят к повышенной активности PCSK9 → усиленная деградация ЛПНП-Р → высокий уровень холестерина.  

       Примеры:

• D374Y, S127R → ассоциированы с семейной гиперхолестеринемией (СГХС).

       Б) Гипохолестеринемические мутации (потеря функции)

• Снижают активность PCSK9 → больше ЛПНП-Р → ускоренный клиренс ЛПНП → низкий холестерин.  

       Примеры:

• R46L, Y142X, C679X → ассоциированы с снижением риска атеросклероза и ИБС.  

4. Клиническое значение

       А) PCSK9 и сердечно-сосудистые заболевания

• Высокий уровень PCSK9 → ↑ЛПНП → атеросклероз, инфаркт, инсульт.

       Ингибиторы PCSK9 (алирокумаб, эволокумаб) снижают ЛПНП на 50–60% и применяются при СГХС и резистентности к статинам.

       Б) Генетические исследования

• Скрининг мутаций _PCSK9_ помогает в диагностике наследственных форм гиперхолестеринемии.
• Носители гипофункциональных аллелей имеют пожизненно низкий холестерин и защиту от ИБС.  

       В) Другие возможные функции

• Влияние на воспаление, иммунный ответ, регенерацию печени.
• Исследуется связь с нейродегенеративными заболеваниями (болезнь Альцгеймера). 

5.  Перспективы терапии

• Генная терапия (редактирование PCSK9 с помощью CRISPR).
• Оральные ингибиторы PCSK9 (в разработке).
• Комбинированное лечение со статинами и эзетимибом.  

Заключение

Ген PCSK9 - важный регулятор холестеринового обмена.

Его изучение привело к созданию новых классов гиполипидемических препаратов, а естественные мутации помогают понять механизмы защиты от атеросклероза.