Ген PIK3CA

Ген PIK3CA кодирует каталитическую субъединицу p110α фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), ключевого фермента в сигнальном пути PI3K/AKT/mTOR,
        который регулирует клеточный рост, пролиферацию, выживаемость и метаболизм.  

Структура и функция гена PIK3CA  

       Локализация:

• Хромосома 3q26.32  

       Размер:

• ~34 тыс. пар оснований  

       Экзоны:

• 20 (кодирует белок из 1068 аминокислот)  

       Белок:

• p110α (каталитическая субъединица класса IA PI3K)

       Функция белка p110α:

• Входит в состав гетеродимера PI3K (p110α + регуляторная субъединица p85).
• Фосфорилирует фосфатидилинозитол-(4,5)-бифосфат (PIP2) в PIP3 (фосфатидилинозитол-(3,4,5)-трифосфат), активируя сигнальный путь.  

       Регулирует процессы:

• Роста и деления клеток
• Апоптоза (подавление)
• Ангиогенеза
• Метаболизма (глюкозы, липидов)

Роль в онкологии

PIK3CA – один из наиболее часто мутирующих онкогенов в раке.

        Типы мутаций:  

       1.  Активирующие мутации (80% случаев):

        Горячие точки:

• E542K,
• E545K (экзон 9, спиральный домен),
• H1047R/L (экзон 20, киназный домен).  

       Приводят к конститутивной активации PI3K → гиперстимуляция пути AKT/mTOR → неконтролируемый рост клеток.  

       2.  Амплификации (увеличение числа копий гена). 

       3.  Фьюжн-белки (редко).

       Ассоциированные опухоли:

• Рак молочной железы (HR+, HER2-) – до 40% случаев.
• Колоректальный рак – 15-20%.
• Эндометриальный рак – 30-50%.
• Глиомы, рак яичников, головы и шеи, меланома.

Диагностика и таргетная терапия

       Методы выявления мутаций:

• NGS (секвенирование нового поколения), ПЦР, FISH (для амплификаций).  

       Ингибиторы PI3K/AKT/mTOR:

• Алпелисиб (Piqray) – одобрен для HR+/HER2- рака молочной железы с мутацией PIK3CA.
• Таселисиб, Копанисиб (ингибиторы PI3K).
• Эверолимус (ингибитор mTOR).  

       Проблемы терапии:

• резистентность, токсичность.

Прогностическое значение

• В некоторых опухолях мутации связаны с агрессивным течением и устойчивостью к химиотерапии.
• В других случаях (например, колоректальный рак) мутация может улучшать ответ на ингибиторы EGFR.

Заключение

PIK3CA – Критический онкоген, играющий роль в развитии множества злокачественных заболеваний.

       Его мутации служат мишенью для персонализированной терапии, хотя эффективное лечение требует преодоления резистентности.

       Исследования продолжаются, включая комбинации с иммунотерапией.