Ген TMPRSS2

Ген TMPRSS2 (Transmembrane Serine Protease 2) кодирует трансмембранную сериновую протеазу, которая играет важную роль в активации вирусных гликопротеинов и участвует в различных физиологических и патологических процессах, включая онкологические заболевания и вирусные инфекции (например, SARS-CoV-2).  

1. Основные характеристики гена

       Локализация:

• 21-я хромосома (21q22.3)

       Ортологи:

• Присутствует у многих млекопитающих (мыши, крысы, приматы)  

       Белок:

• TMPRSS2 (EC 3.4.21.-)
• Длина белка: 492 аминокислоты (изоформа 1)  

       Домены:

• N-концевой сигнальный пептид (транслокация в эндоплазматический ретикулум)
• LDL-рецепторный домен (участвует в межклеточных взаимодействиях)
• SRCR-домен (Scavenger Receptor Cysteine-Rich, возможная роль в связывании лигандов)
• Протеазный домен (сериновая протеаза) – каталитическая активность  

2. Функции белка TMPRSS2

       2.1. Роль в протеолитической активации  

       TMPRSS2 расщепляет белки по аргининовым и лизиновым остаткам, активируя:  

       Вирусные гликопротеины:  

       SARS-CoV-2:

• Расщепляет S-белок (спайк), облегчая слияние вируса с мембраной клетки-хозяина через рецептор ACE2.  

       Грипп А:

• Активирует гемагглютинин (HA), способствуя проникновению вируса.  

       Другие вирусы:

       Коронавирусы (MERS-CoV), МетаПневмоВирус.  

       Клеточные белки:

• Активирует протеазу-активируемые рецепторы (PARs).
• Участвует в процессинге матриксных металлопротеиназ (MMPs).  

       2.2. Роль в онкологии (рак простаты)  

       Генетическая перестройка:

• Слияние TMPRSS2 с генами семейства ETS (чаще ERG) встречается в ~50% случаев рака простаты.  

       Регуляция андрогенами:

• Экспрессия TMPRSS2 контролируется андрогеновым рецептором (AR), что объясняет гормонозависимость некоторых опухолей.  

       2.3. Физиологические функции

• Участие в регуляции эпителиального гомеостаза.
• Возможная роль в фертильности (экспрессируется в семенных пузырьках).  

3. Экспрессия гена  

       Основные ткани:

• эпителий простаты
• легких
• желудочно-кишечного тракта
• почек

       Регуляция:

• Андрогены (тестостерон, дигидротестостерон) усиливают экспрессию через андрогеновый рецептор (AR).
• Интерфероны (IFN) могут модулировать экспрессию при вирусных инфекциях.

4. Клиническое значение  

       4.1. COVID-19

• TMPRSS2 критически важен для проникновения SARS-CoV-2 в клетки.
• Ингибиторы TMPRSS2 (камостат, нафамостат) исследуются как потенциальные препараты против COVID-19.

       4.2. Рак простаты  

       Диагностика:

• Слияние TMPRSS2-ERG - молекулярный маркер.  

       Терапия:

• Исследуются ингибиторы TMPRSS2 для лечения гормон-резистентных форм.  

4.3. Другие заболевания

• Возможная связь с фиброзом легких и хроническими воспалительными процессами.  

5. Генетические варианты и полиморфизмы  

       Некоторые SNP (однонуклеотидные полиморфизмы) в TMPRSS2 ассоциированы с:

• Повышенным/пониженным риском заражения SARS-CoV-2.
• Различиями в экспрессии гена у разных популяций.

6. Перспективы исследований

• Разработка ингибиторов TMPRSS2 для противовирусной терапии.
• Изучение роли гена в неонкологических заболеваниях (астма, фиброз).
• Генная терапия и редактирование (CRISPR) для модуляции экспрессии.

Заключение  

      Ген TMPRSS2 играет ключевую роль в вирусных инфекциях и онкологии, что делает его важной мишенью для медицинских исследований.

      Понимание его функций открывает перспективы для новых методов лечения COVID-19, рака простаты и других заболеваний.