Ген TP53

Ген TP53 (также известный как p53) - это один из ключевых генов-супрессоров опухолей, играющий критическую роль в регуляции клеточного цикла, репарации ДНК,
         апоптозе (программируемой клеточной смерти) и поддержании геномной стабильности.

Основные функции гена TP53

       1.  Регуляция клеточного цикла

• При повреждении ДНК белок p53 активируется и останавливает клеточный цикл (преимущественно в фазе G1), давая клетке время на восстановление повреждений.
• Если повреждения слишком серьезные, p53 запускает апоптоз, предотвращая накопление мутаций. 

       2.  Апоптоз (программируемая гибель клеток)

• p53 активирует гены, кодирующие белки, которые запускают апоптоз (например, BAX, PUMA, NOXA), тем самым устраняя потенциально злокачественные клетки.

       3.  Репарация ДНК

• p53 стимулирует работу ферментов, участвующих в восстановлении ДНК (например, p21, который ингибирует циклин-зависимые киназы и блокирует деление клетки до завершения репарации).

       4.  Подавление ангиогенеза

• p53 препятствует образованию новых кровеносных сосудов, питающих опухоль, через регуляцию факторов, таких как тромбоспондин-1.

       5.  Метаболическая регуляция

• Влияет на метаболизм глюкозы и окислительный стресс, ограничивая энергетическую поддержку раковых клеток.

Структура и локализация гена

       Локализация:

• хромосома 17p13.1 (короткое плечо 17-й хромосомы).  

       Белок p53:

       Cостоит из 393 аминокислот и имеет несколько функциональных доменов:

• N-концевой домен (активация транскрипции)
• ДНК-связывающий домен (наиболее часто мутируемый в раковых клетках)
• Олигомеризационный домен (формирует тетрамеры)
• C-концевой домен (регуляторный)

       Роль TP53 в онкологии

• Мутации в TP53 обнаруживаются в ~50% всех видов рака, что делает его одним из самых часто изменяемых генов в опухолях.
• Синдром Ли-Фраумени - наследственное заболевание, вызванное мутацией _TP53_, приводящее к высокому риску развития сарком, лейкозов, рака молочной железы и мозга.  

       Типы мутаций:

• Missense-мутации (наиболее частые, например, R175H, R248Q, R273H) — приводят к потере функции или доминантному негативному эффекту.
• Нонсенс-мутации — преждевременный стоп-кодон и усечение белка.
• Делеции/дупликации — полная потеря гена.

Регуляция активности p53

       Активаторы:

• Повреждение ДНК (через ATM, ATR, CHK2).
• Онкогенный стресс (гиперактивация MYC, RAS).
• Гипоксия, окислительный стресс.  

       Ингибиторы:

• MDM2 (основной негативный регулятор, маркирует p53 для деградации).
• HPV E6 (в вирусе папилломы человека ускоряет разрушение p53).

       Клиническое значения

• Прогностический маркер: мутации TP53 часто ассоциированы с агрессивными опухолями и плохим ответом на терапию.  

      Терапевтические стратегии:

• Восстановление функции p53 с помощью препаратов (например, PRIMA-1Met/APR-246).
• Ингибирование MDM2 (нутлины, идарутуксимаб).
• Генная терапия и CRISPR-коррекция мутаций.

Вывод

       Ген TP53 - центральный "страж генома", предотвращающий злокачественную трансформацию.

       Его инактивация способствует неконтролируемому росту клеток, поэтому восстановление или активация p53 — перспективное направление в лечении рака.