Ген TPMT

Ген TPMT (Тиопурин-S-метилтрансфераза)  

1.  Общая характеристика

Ген TPMT (Thiopurine S-methyltransferase) кодирует фермент тиопурин-S-метилтрансферазу, который играет ключевую роль в метаболизме тиопуриновых препаратов (азатиоприн, меркаптопурин, тиогуанин).

Эти лекарства применяются для лечения:

       Аутоиммунных заболеваний:

• Болезнь Крона
• Ревматоидный артрит  

      Онкологических заболеваний:

• острый лимфобластный лейкоз 

       Профилактики отторжения трансплантата.  

2. Локализация гена

       Хромосома:

• 6 (6p22.3)  

       Длина:

• ~34 тыс. пар нуклеотидов  

       Экзоны:

• 10

3. Функция фермента TPMT

       Фермент TPMT катализирует S-метилирование тиопуринов, что приводит к их инактивации.

       Это защищает организм от накопления токсичных метаболитов (6-тиогуанина), которые могут вызывать тяжелые побочные эффекты, включая миелосупрессию (угнетение костного мозга).

4. Генетический полиморфизм и его значение

       Активность TPMT варьирует в популяции из-за генетических вариаций. Выделяют три основных фенотипа:

• Высокая активность (нормальный метаболизм) – ~85–90% людей.
• Промежуточная активность (гетерозиготы) – ~10% людей, требуют снижения дозы.
• Низкая/отсутствующая активность (гомозиготы по неактивным аллелям) – ~0,3% людей, высокий риск токсичности.  

       Основные аллели, связанные с нарушением активности TPMT:

• TPMT*2 (c.238G>C, p.Ala80Pro) – сниженная стабильность фермента.
• TPMT*3A (c.460G>A + c.719A>G, p.Ala154Thr + p.Tyr240Cys) – наиболее частый дефектный вариант.
• TPMT*3B (c.460G>A, p.Ala154Thr)  TPMT*3C (c.719A>G, p.Tyr240Cys)  

5. Клиническое значение

• Фармакогенетическое тестирование перед назначением тиопуринов позволяет избежать тяжелых побочных эффектов.
• Пациентам с низкой активностью TPMT назначают значительно меньшие дозы или альтернативные препараты.
• При высокой активности может потребоваться корректировка дозы из-за недостаточного эффекта.

6. Методы анализа

• Генотипирование (ПЦР, секвенирование) – выявление известных мутаций.
• Фенотипирование – измерение активности фермента в эритроцитах.

7. Заключение

Ген TPMT – важный фармакогенетический маркер, влияющий на безопасность и эффективность терапии тиопуринами.

Генетическое тестирование помогает персонализировать лечение и минимизировать риски для пациентов.