Ген UGT1A1

Ген UGT1A1 (UDP-glucuronosyltransferase family 1 member A1) кодирует фермент уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазу 1A1, который играет ключевую роль в метаболизме билирубина, гормонов, лекарств и других ксенобиотиков. 

1.  Локализация и структура гена  

       Хромосома:

• 2 (2q37.1)  

       Семейство генов:

• UGT1 (включает несколько изоформ, кодируемых одним геном за счет альтернативного сплайсинга)  

       Экзоны:

• Область _UGT1A1_ содержит 5 общих экзонов и 1 уникальный первый экзон (A1), определяющий специфичность фермента.  

2.  Функция фермента UGT1A1

      Фермент UGT1A1 катализирует глюкуронизацию – присоединение глюкуроновой кислоты к различным субстратам, что делает их более водорастворимыми и облегчает выведение из организма.  

      Основные субстраты UGT1A1:

• Билирубин (непрямой → прямой, водорастворимый) – главная функция.

       Лекарственные препараты:

• Иринотекан (химиотерапия)
• Парацетамол (ацетаминофен)  

      Статины

• НПВС
• Гормоны (эстрогены, тиреоидные гормоны)
• Канцерогены (полициклические ароматические углеводороды)  

3.  Полиморфизмы и заболевания, связанные с UGT1A1

       А) Синдром Жильбера  

       Причина:

• Полиморфизм в промоторной области гена (TA)₇ вместо (TA)₆ (аллель *UGT1A1*28).  

       Эффект:

• Снижение экспрессии фермента на 30-70% → умеренное повышение непрямого билирубина.  

       Симптомы:

• Легкая желтуха, усталость (часто провоцируется стрессом, голоданием, инфекциями).  

       Б) Синдром Криглера—Наджара

       Тип I (тяжелый):

• Полное отсутствие фермента → крайне высокий билирубин, риск ядерной желтухи.  

       Тип II (умеренный):

• Частичная активность фермента.

       В) Токсичность иринотекана

• У пациентов с UGT1A1*28 повышен риск тяжелой диареи и нейтропении из-за накопления активного метаболита SN-38.
• Тестирование на UGT1A1 статус рекомендуется перед химиотерапией.

4. Диагностика и фармакогенетика

       Генетический анализ:

• Выявление полиморфизмов (например, UGT1A1*28).  

       Биохимия крови:

• Повышенный непрямой билирубин.  

       Фармакогенетическое тестирование:

• Перед назначением иринотекана, статинов.  

5. Заключение

       Ген UGT1A1 критически важен для детоксикации билирубина и многих лекарств. Его полиморфизмы влияют на:

• Риск наследственных гипербилирубинемий (Жильбера, Криглера—Наджара).
• Эффективность и токсичность лекарств (иринотекан, парацетамол).
• Метаболизм гормонов и канцерогенов.  

Генетическое тестирование помогает персонализировать лечение и избежать осложнений.