Ген GRP94

Ген GRP94 (Glucose-Regulated Protein 94), также известный как HSP90B1 или Endoplasmin - Кодирует белок из семейства HSP90 (heat shock protein 90), который играет ключевую роль в фолдинге и стабилизации белков в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР).

Основные характеристики GRP94

1. Локализация:

• Эндоплазматический ретикулум (ЭПР).

2. Функция:

Молекулярный шаперон:

• Участвует в правильном сворачивании и сборке белков в ЭПР.

Участие в UPR (Unfolded Protein Response):

• Помогает клетке справляться с эндоплазматическим стрессом.

 Иммунный ответ:

• Играет роль в презентации антигенов через MHC I.

Сигнальные пути:

• Взаимодействует с клиентами, такими как иммуноглобулины, интегрины и рецепторы.

Роль в онкогенезе:

• Повышенная экспрессия наблюдается в некоторых опухолях, способствуя их выживанию.

3. Структура:

• Имеет N-концевой ATP-связывающий домен и C-концевой димерный домен.
• Работает в комплексе с другими шаперонами (например, BiP/GRP78).

Регуляция экспрессии GRP94

• Активируется при эндоплазматическом стрессе (например, при накоплении misfolded белков).
• Регулируется UPR через сигнальные пути IRE1, PERK, ATF6.
• Индуцируется при гипоксии, голодании и некоторых инфекциях.

Роль в заболеваниях

1. Рак:

• GRP94 способствует выживанию опухолевых клеток, подавляя апоптоз.
• Перспективная мишень для терапии (ингибиторы GRP94 исследуются в лечении меланомы, рака груди и др.).

2. Аутоиммунные заболевания:

• Участвует в презентации аутоантигенов.

3. Инфекционные болезни:

• Вирусы (например, SARS-CoV-2) могут использовать GRP94 для сборки своих белков.

4. Нейродегенеративные заболевания:

• Связан с накоплением неправильно свернутых белков (например, при болезни Альцгеймера).

Исследования и терапевтические подходы

Ингибиторы GRP94:

Geldanamycin (и его аналоги):

• Блокируют ATP-связывающий домен.

PU-WS13:

• Селективный ингибитор, исследуемый в онкологии.

Генетические исследования:

• Нокаут GRP94 у мышей приводит к эмбриональной летальности из-за дефектов сосудистого развития.

 Актуальные публикации

"GRP94 in ER stress and cancer" (Nature Reviews Cancer, 2020):

• Обзор роли GRP94 в онкогенезе.

"Targeting GRP94 in immune disorders" (Cell Stress & Chaperones, 2021):

• Иммуномодулирующие функции.

"GRP94 interacts with SARS-CoV-2 Spike protein" (Journal of Virology, 2022):

• Роль в вирусной инфекции.

Заключение  

GRP94 - критический шаперон ЭПР, вовлеченный в множество клеточных процессов и заболеваний.

Его изучение важно для разработки новых терапевтических стратегий, особенно в онкологии и иммунологии.