Ген HBG1

Ген HBG1 - Кодирует γ-глобин - одну из субъединиц фетального гемоглобина (HbF), который играет ключевую роль в транспорте кислорода у плода.

После рождения экспрессия HBG1 подавляется, и его заменяет β-глобин (Кодируемый геном HBB), формирующий гемоглобин взрослого типа (HbA).

Мутации в генах глобина, включая HBB и HBG1, связаны с гемоглобинопатиями, такими как β-талассемия и серповидноклеточная анемия.

Структура и функция HBG1

1. Локализация и структура:

Ген расположен в кластере β-глобина на хромосоме 11 (11p15.4).
Включает три экзона и два интрона.
Продукт гена - γ-цепь гемоглобина, которая объединяется с α-цепями, образуя HbF (α₂γ₂).

2. Роль в развитии:

HbF является основным гемоглобином плода, обеспечивая высокое сродство к кислороду в условиях низкого парциального давления в плаценте.
После рождения экспрессия HBG1 снижается, но у некоторых людей сохраняется остаточная активность (наследственная персистенция фетального гемоглобина, HPFH), что может смягчать симптомы гемоглобинопатий.

Связь с заболеваниями

1. β-Талассемия и серповидноклеточная анемия:

Мутации в HBB приводят к нарушению синтеза β-глобина, что вызывает накопление токсичных α-цепей и неэффективный эритропоэз.
Реактивация HBG1 для производства HbF компенсирует дефицит β-глобина, улучшая клинические показатели.
У пациентов с серповидноклеточной анемией повышенный уровень HbF предотвращает полимеризацию дезоксигенированного гемоглобина S, снижая частоту вазо-окклюзионных кризов.

2. Генетические модификации:

В исследованиях используются методы редактирования генов (CRISPR/Cas9) для реактивации HBG1.
Таргетинг регуляторных элементов (например, промотора HBG1 или гена-репрессора BCL11A) позволяет восстановить экспрессию γ-глобина.
В клинических испытаниях лентивирусная терапия с добавлением функциональных копий HBG1/HBG2 показала эффективность у пациентов с трансфузионно-зависимой β-талассемией.

Ключевые направления исследований

1. Редактирование генов:

CRISPR/Cas9 применяется для удаления сайтов связывания репрессоров (например, BCL11A) в регуляторных областях HBG1, что приводит к устойчивой экспрессии HbF.
В исследованиях на мышах и клеточных моделях показано, что реактивация HBG1 уменьшает гемолиз и анемию.

2. Фармакологические подходы:

Препараты, такие как гидроксимочевина, индуцируют синтез HbF, воздействуя на эпигенетические механизмы и их эффективность варьирует, что стимулирует поиск более точных методов.

3. Клинические испытания:

Терапия Zynteglo (на основе лентивирусных векторов) одобрена для лечения β-талассемии и демонстрирует долгосрочную коррекцию анемии.
В исследованиях с использованием CRISPR (например, клинические испытания CTX001) у пациентов с серповидноклеточной анемией наблюдалось значительное увеличение HbF.

Перспективы

Реактивация HBG1 - остается одним из наиболее перспективных направлений в лечении гемоглобинопатий.

Комбинирование генного редактирования и фармакологических методов может обеспечить персонализированную терапию для пациентов с тяжелыми формами заболеваний.