Ген HBG2

Ген HBG2 (Hemoglobin Subunit Gamma 2) - Кодирует γ-глобин одну из субъединиц фетального гемоглобина (HbF, α₂γ₂).

Этот ген играет ключевую роль в кислородном снабжении плода во время внутриутробного развития.

1. Общая характеристика гена

Локализация:

• Хромосома 11p15.4.

Структура:

• Включает 3 экзона, Кодирует гамма-субъединицу фетального гемоглобина (HbF).
• Ген входит в кластер β-глобиновых генов, расположенный в порядке: 5'-epsilon → HBG2 (G-гамма) → HBG1 (A-гамма) → delta → beta-3'.

Альтернативные названия:

• TNCY, HBG-T1.

2. Функция и биохимические особенности

Роль в организме:

• Гамма-цепи, Кодируемые HBG2, объединяются с альфа-цепями (HBA1/HBA2), образуя фетальный гемоглобин (HbF). HbF обеспечивает перенос кислорода у плода, заменяясь после рождения на взрослый гемоглобин (HbA).

Отличие от HBG1:

• Гамма-цепи HBG2 содержат глицин в позиции 136, тогда как HBG1 -аланин.
• На момент рождения HBG2 преобладает, но его экспрессия снижается в течение первых месяцев жизни.

Регуляция экспрессии:  

• Контролируется транскрипционными факторами BCL11A и ZBTB7A (LRF), которые связываются с промоторными регионами HBG1/HBG2, подавляя их активность у взрослых.
• Мутации в промоторах (например, -202C→G или -114C→A) могут нарушать связывание репрессоров, приводя к наследственной персистенции HbF (HPFH).

3. Клиническое значение

Заболевания, связанные с HBG2:

  1. Транзиторный неонатальный цианоз (TNCY):

• Вызывается метгемоглобинемическими вариантами HbF (например, Hb FM-Osaka, H63Y), которые стабилизируют железо в окисленной форме, нарушая кислородный обмен, но симптомы исчезают по мере замены HbF на HbA.

  2. Серповидноклеточная анемия (SCD):

• Повышение уровня HbF (через реактивацию HBG1/HBG2) смягчает симптомы SCD, так как HbF препятствует полимеризации HbS.

  3. Бета-талассемия:

• Персистенция HbF компенсирует дефицит β-глобина.

Терапевтические стратегии:

Генная терапия CRISPR-Cas9:

• Редактирование промоторов HBG1/HBG2 для реактивации HbF. В исследованиях фазы 1-2 (например, OTQ923 от Novartis) у пациентов с SCD уровень HbF повышался до 19–26.8%, что устраняло необходимость в переливаниях крови.

Ингибирование BCL11A:

• Использование малых молекул или шРНК для блокировки репрессоров HbF.

4. Исследования и инновации

CRISPR-редактирование:

• В исследовании 2023 года гидовая РНК-86 таргетировала участок -246 п.н. от старта транскрипции HBG2, вызывая делеции и формирование гибридных промоторов, что повышает долю F-эритроцитов до 87.8%.
• Отсутствие нецелевых эффектов подтверждено в доклинических тестах на мышах.

Эпигенетические механизмы:

• Элемент сайленсинга в промоторе HBG2 (-675 до -526) связывает GATA1, подавляя экспрессию у взрослых, а мутации в этом регионе ассоциированы с HPFH.

 Популяционная генетика:

• Полиморфизмы в генах BCL11A и HBG2 (например, XmnI) влияют на уровень HbF и тяжесть SCD/талассемии.

5. Перспективы исследований

Долгосрочная безопасность генной терапии:

• Мониторинг рисков онкогенеза и устойчивости эффекта.

Комбинированные подходы:

• Сочетание редактирования HBG2 с модуляцией BCL11A для усиления экспрессии HbF.

Расширение доступа к терапии:

• Снижение стоимости методов ex vivo (например, использование лентивирусных векторов) для стран с высокой распространенностью SCD.

Ключевые источники:

• Структура и функция HBG2.
• CRISPR-терапия.
• Молекулярные механизмы регуляции.