Ген HERC2

Ген HERC2 (HECT and RLD domain-containing E3 ubiquitin protein ligase 2) - Кодирует гигантский белок массой ~528 кДа, содержащий несколько структурных доменов, расположен на хромосоме 15q13.1 и состоит из 93 экзонов.

Структурные домены:

RLD (гомологичные регулятору конденсации хромосом RCC1).
HECT (участвует в убиквитинировании белков).
ZZ-тип цинкового пальца (участвует в связывании с аргинилированными субстратами).

Ген экспрессируется повсеместно, но особенно высоко - в мозге, яичниках и яичках.

1. Функции белка HERC2

Регуляция пигментации:

Полиморфизмы в интроне 86 гена HERC2 (например, rs12913832) подавляют экспрессию соседнего гена OCA2, отвечающего за синтез меланина, что определяет голубой цвет глаз и светлую пигментацию кожи и волос.

Репарация ДНК:

HERC2 участвует в нуклеотидной эксцизионной репарации, убиквитинируя белок XPA для его деградации, и взаимодействует с RNF8 для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК.

Развитие нервной системы:

HERC2 регулирует стабильность центросом и функцию клеток Пуркинье в мозжечке. Его дефицит у мышей приводит к атаксии и потере этих нейронов.

Метаболизм железа:

Через убиквитинирование FBXL5 контролирует уровень железа в клетках, предотвращая его токсическое накопление.

2. Клиническая значимость

Нейроразвивающие расстройства:

Гомозиготные мутации (например, p.Pro594Leu) связаны с аутизмом, задержкой развития и симптомами, напоминающими синдром Ангельмана.
Полная потеря функции HERC2 вызывает тяжелые нарушения (микроцефалия, слепота) с летальным исходом в детском возрасте.

Онкология:

Мутации HERC2 обнаружены при колоректальном раке, меланоме и гепатоцеллюлярной карциноме.
В последнем случае ген активирует путь STAT3, усиливая стволовость опухолевых клеток и иммунное уклонение.
Взаимодействие с BRCA1 и p53 влияет на репарацию ДНК и апоптоз.

Синдром Ангельмана:

HERC2 расположен в локусе 15q11-q13, часто удаляемом при этом синдроме.
HERC2 активирует E6AP (UBE3A), чья дисфункция приводит к заболеванию.

3. Исследования на модельных организмах

Мышиные модели:

Нокаут HERC2 приводит к эмбриональной летальности. Гетерозиготные особи демонстрируют атаксию из-за потери клеток Пуркинье и нарушений аутофагии.
Мутация Herc2+/530 у мышей вызывает снижение двигательной координации без явных нейромышечных дефектов.

4. Генетические вариации и эволюция

SNP rs12913832, ассоциированный с голубыми глазами, возник примерно 14 тыс. лет назад в Европе и Кавказском регионе. Этот аллель рецессивен и почти всегда присутствует у людей с голубыми глазами.
В регионах Северной и Восточной Европы частота rs916977 (связанного с пигментацией) достигает почти 100%.

5. Взаимодействие с другими белками

UBE3A:

HERC2 активирует убиквитинлигазную активность UBE3A, мутации которой вызывают синдром Ангельмана.

p53:

Стимулирует олигомеризацию p53, усиливая его транскрипционную активность.
Дефицит HERC2 может имитировать синдром Ли-Фраумени.

NEURL4:

Регулирует архитектуру центросом через убиквитинирование.

Заключение

Ген HERC2 - играет критическую роль в множестве процессов - от пигментации до онкогенеза.

Мутации гена HERC2 связаны как с редкими нейроразвивающими расстройствами, так и с распространенными заболеваниями, такими как рак.

Дальнейшие исследования помогут разработать таргетные терапии, например, ингибиторы STAT3 для лечения HCC или корректоры железного метаболизма.