Гистондеацетилаза 3 (HDAC3)

Гистондеацетилаза 3 (HDAC3) - фермент, Кодируемый геном HDAC3, расположенным на 5-й хромосоме у человека.

Принадлежит к классу I гистондеацетилаз, которые регулируют структуру хроматина путём удаления ацетильных групп с гистонов, что приводит к уплотнению ДНК и подавлению транскрипции.

HDAC3 работает в составе крупных белковых комплексов, таких как NCOR (Nuclear Receptor Corepressor) и SMRT (Silencing Mediator of Retinoid and Thyroid Receptors), что определяет его роль в регуляции метаболизма, воспаления и клеточного цикла.

1. Функции HDAC3

Эпигенетическая регуляция:

HDAC3 контролирует ацетилирование гистонов (например, H3 и H4) и негистоновых белков (например, транскрипционного фактора STAT3), влияя на экспрессию генов, связанных с апоптозом, пролиферацией и дифференцировкой клеток.

Роль в иммунитете:

HDAC3 взаимодействует с сигналами кишечной микробиоты, регулируя гомеостаз эпителиальных клеток кишечника.
Делеция HDAC3 в эпителиальных клетках кишечника приводит к потере клеток Панета и дисбалансу микробиоты, но только в присутствии бактерий.

Нейробиология:

Ингибирование HDAC3 улучшает реконсолидацию памяти у старых мышей, но ухудшает исходную память у молодых, что указывает на его роль в возрастной пластичности нейронов.

2. Роль в заболеваниях

Онкология:

HDAC3 сверхэкспрессирован в опухолях (например, при раке желудка, глиоме), способствуя пролиферации и метастазированию.
HDAC3 подавляет гены-супрессоры опухолей (например, p53) и взаимодействует с STAT3, усиливая выживаемость раковых клеток.

Вирусные инфекции:

HDAC3 участвует в репликации вируса гепатита С (HCV), модулируя окислительный стресс и экспрессию гепсидина - ключевого регулятора метаболизма железа.

Метаболические нарушения:

Взаимодействие HDAC3 с ядерными рецепторами (например, рецепторами гормонов щитовидной железы) влияет на энергетический обмен и воспаление.

3. Взаимодействия и механизмы

Белки-партнёры:

HDAC3 образует комплексы с YY1, STAT3, RELA, MEF2D, что определяет его участие в различных сигнальных путях, включая JAK/STAT и NF-κB.

Регуляция транскрипции:

Через деацетилирование гистонов HDAC3 подавляет промоторы генов, таких как HAMP (гепсидин), что связывает его с железодефицитными состояниями при хронических заболеваниях.

Посттрансляционные модификации:

Активность HDAC3 зависит от фосфорилирования и взаимодействия с корепрессорами, что делает его мишенью для фармакологической регуляции.

4. Терапевтический потенциал

Ингибиторы HDAC3:

RGFP966 - селективный ингибитор, улучшающий память у старых мышей и подавляющий рост опухолей.
BG45 - усиливает эффективность бортезомиба при множественной миеломе, ингибируя STAT3 и вызывая апоптоз.

Комбинированная терапия:

Сочетание ингибиторов HDAC3 с иммунотерапией (например, анти-PD-1) преобразует «холодные» опухоли в «горячие», повышая чувствительность к лечению.

5. Исследования на модельных организмах

Мыши с нокаутом HDAC3:

Делеция гена в эпителии кишечника вызывает дисфункцию клеток Панета и изменения микробиоты, но только при наличии бактерий.
Эмбриональная летальность при полном нокауте указывает на критическую роль HDAC3 в развитии.

Роль в старении:

Ингибирование HDAC3 восстанавливает возрастные нарушения памяти, что открывает перспективы для лечения нейродегенеративных заболеваний.

6. Клинические испытания

Химиотерапия:

Ингибиторы HDAC3 (например, энтеностат) тестируются в комбинации с карбоплатином и атезолизумабом при мелкоклеточном раке легкого (NCT04631029).

Гематологические заболевания:

Препарат чидамид (ингибитор HDAC I/II классов) показал эффективность в лечении Т-клеточной лимфомы и рака груди.

Заключение

HDAC3 - многофункциональный фермент, играющий ключевую роль в эпигенетике, иммунитете и нейробиологии.

Его ингибирование открывает новые возможности в терапии рака, вирусных инфекций и возрастных заболеваний.

Однако избирательность действия и минимизация токсичности остаются основными вызовами для разработки препаратов.