Ген SLC38A9
Ген SLC38A9 (Solute Carrier Family 38 Member 9) - Кодирует белок SNAT9, лизосомальный аминокислотный транспортер, регулирующий активацию mTORC1.
Ген SLC38A9 локализован на хромосоме 5p11 и играет ключевую роль в метаболизме аминокислот, нейротрансмиссии и вирусных инфекциях.
1. Ключевые моменты
- Ген SLC38A9 кодирует белок SNAT9, лизосомальный аминокислотный транспортер, регулирующий активацию mTORC1 в ответ на уровень аминокислот.
- Расположен на хромосоме 5p11, координаты Chr5:55,626,039–55,700,054 (GRCh38/hg38).
- Транспортирует аминокислоты (глутамин, лейцин, тирозин, аргинин) из лизосом, выступает сенсором аргинина для mTORC1.
- Мутации ассоциированы с эпилепсией, раком легких и SARS-CoV-2 инфекцией (взаимодействие с S1-белком).
- Перспективные методы репарации включают генную терапию, CRISPR/Cas9 и siRNA/shRNA для онкологии и вирусных инфекций.
- Недавние исследования (2023–2025) подтверждают роль гена SLC38A9 в SARS-CoV-2 инфекции (деацидификация эндолизосом) и регуляции mTORC1.
2. Расположение
Хромосомное расположение:
- Ген SLC38A9 находится на хромосоме 5 в регионе 5p11, с геномными координатами Chr5:55,626,039–55,700,054 (сборка GRCh38/hg38), размером около 74,015 пар оснований, на плюсовой цепи (GeneCards, NCBI, Ensembl).
Геномная структура:
- Ген SLC38A9 состоит из 10 экзонов, кодирующих белок с 11 трансмембранными доменами (Ensembl).
3. Характеристики
Функция:
- Ген SLC38A9 кодирует белок SNAT9, лизосомальный аминокислотный транспортер, компонент Ragulator-RAG GTPase комплекса, регулирующий mTORC1 в ответ на уровень аминокислот (глутамин, лейцин, тирозин, аргинин) (PubMed: 25561175, PubMed: 25567906).
- Белок SNAT9 выступает как сенсор аргинина, активируя mTORC1 через Ragulator и RAG GTPases (PubMed: 25567906, PubMed: 29053970).
- Транспортирует L-глутамин, лейцин, тирозин из лизосом с низкой специфичностью, но высокой эффективностью после аргининовой активации (PubMed: 29053970, PubMed: 31295473).
- Взаимодействует с S1-белком SARS-CoV-2, вызывая деацидификацию эндолизосом, что способствует вирусному проникновению (PubMed: 36402850, PMC: 11277692).
- Поставляет аминокислоты для синтеза нейротрансмиттеров (глутамат, ГАМК) в нейронах (PubMed: 24771492).
Локализация белка:
- Белок SNAT9 локализуется в лизосомальной мембране, часть Ragulator комплекса, с высокой экспрессией в мозге (ГАМКергические и глутаматергические нейроны), легких, печени, поджелудочной железе (The Human Protein Atlas).
Молекулярная масса:
- Белок SNAT9 состоит из 561 аминокислоты, молекулярная масса около 63,740 Да (UniProt).
Транспортный механизм:
- Белок SNAT9 осуществляет электрогенный симпорт аминокислот, точная роль Na⁺ неясна, взаимодействует с вакуолярной H⁺-ATPазой (PubMed: 25561175, PubMed: 31295473).
Регуляция:
- Экспрессия гена SLC38A9 регулируется транскрипционно через ATF4 при дефиците аминокислот, посттрансляционно — через гликозилирование и взаимодействие с FLCN:FNIP2 (PubMed: 32868926).
| Параметр | Значение | Источник |
|---|---|---|
| Количество аминокислот | 561 | UniProt |
| Молекулярная масса | 63,740 Да | UniProt |
| Локализация | Лизосомальная мембрана, Ragulator комплекс | The Human Protein Atlas |
| Основная функция | Транспорт аминокислот, сенсор аргинина | PubMed: 25561175 |
| Экспрессия | Мозг, легкие, печень, поджелудочная железа | The Human Protein Atlas |
4. Мутации
Герминальные мутации:
- Варианты, такие как c.1123G>A (p.Gly375Arg), зарегистрированы как варианты неопределенной значимости (VUS) (GeneCards, ClinVar). Потенциальная связь с эпилепсией (PubMed: 29053970).
Соматические мутации:
Полиморфизмы:
- SNP, такие как rs1040748, потенциально связаны с метаболическими нарушениями через mTORC1 (PubMed: 30557074).
Эффекты мутаций:
- Нарушение транспорта аминокислот может вызывать нейроразвивающие расстройства (включая эпилепсию) из-за дисбаланса нейротрансмиттеров (PubMed: 24771492).
- Усиленный транспорт в опухолях поддерживает онкогенез через mTORC1 (PubMed: 25561175).
- Взаимодействие с S1-белком SARS-CoV-2 усиливает вирусное проникновение (PubMed: 36402850, PMC: 11277692).
| Тип мутации | Пример | Ассоциация | Источник |
|---|---|---|---|
| Миссенс-мутация | c.1123G>A (p.Gly375Arg) | Неопределенная значимость | GeneCards, ClinVar |
| Соматические мутации | Не указано | Рак легких | COSMIC, GeneCards |
| SNP | rs1040748 | Метаболические нарушения | PubMed: 30557074 |
5. Заболевания
SARS-CoV-2 инфекция:
- Белок SNAT9 взаимодействует с S1-белком SARS-CoV-2 через мультибазовый мотив (RRAR), вызывая деацидификацию эндолизосом, что облегчает вирусное проникновение в клетки (Calu-3, U87MG, Caco-2, A549). Нокдаун гена SLC38A9 снижает вирусный вход (PubMed: 36402850, PMC: 11277692).
Рак легких:
- Повышенная экспрессия гена SLC38A9 поддерживает глутамин-зависимость опухолей через активацию mTORC1 (COSMIC, PubMed: 25561175).
Эпилепсия:
- Потенциальная связь из-за экспрессии в ГАМКергических и глутаматергических нейронах, влияющей на синтез нейротрансмиттеров (PubMed: 24771492).
Метаболические нарушения:
- Полиморфизмы (rs1040748) могут нарушать регуляцию mTORC1, влияя на метаболизм (PubMed: 30557074).
Потенциальные ассоциации:
- Нейроразвивающие расстройства, включая аутизм (Genome Biology).
- Онкология: гепатоцеллюлярная карцинома (HCC), рак поджелудочной железы (гипотетически, по аналогии с SLC38A7, PubMed: 34173116).
6. Методы репарации
- Для коррекции нарушений, связанных с геном SLC38A9, рассматриваются следующие подходы:
Генная терапия:
- Введение функциональной копии гена SLC38A9 через аденоассоциированные вирусы (AAV) для восстановления транспорта аминокислот, перспективно для эпилепсии и метаболических нарушений (GeneCards).
- Коммерческие продукты доступны через Cyagen и VectorBuilder.
Субстратная терапия:
- Добавление L-глутамина или L-аргинина для компенсации дефицита транспорта, теоретический подход (PubMed: 30557074).
CRISPR/Cas9:
- Редактирование мутаций, таких как p.Gly375Arg, с использованием продуктов от Applied Biological Materials (abm), VectorBuilder и Santa Cruz Biotechnology (GeneCards).
siRNA/shRNA:
- Снижение экспрессии гена SLC38A9 для блокировки SARS-CoV-2 проникновения или пролиферации опухолей (PubMed: 36402850, PubMed: 34173116). Продукты доступны через OriGene и VectorBuilder.
Ингибиторы mTORC1:
- Рапамицин и его аналоги для подавления гиперактивности mTORC1 в онкологии (PubMed: 25561175).
Антивирусные стратегии:
- Ингибиторы взаимодействия гена SLC38A9 с S1-белком SARS-CoV-2, теоретический подход (PMC: 11277692).
| Метод | Описание | Статус | Источник |
|---|---|---|---|
| Генная терапия | Введение SLC38A9 через AAV | Исследуется | GeneCards |
| Субстратная терапия | Добавление глутамина/аргинина | Теоретический | PubMed: 30557074 |
| CRISPR/Cas9 | Редактирование мутаций | Доступны продукты | GeneCards |
| siRNA/shRNA | Силенцирование для онкологии/вирусной инфекции | Доказана in vitro | PubMed: 36402850, PMC: 11277692 |
| Ингибиторы mTORC1 | Рапамицин и аналоги | Клиническое применение | PubMed: 25561175 |
| Антивирусные стратегии | Ингибиторы взаимодействия с S1-белком | Теоретический | PMC: 11277692 |
7. Дополнительные исследования
SARS-CoV-2:
- Разработка ингибиторов взаимодействия белка SNAT9 с S1-белком SARS-CoV-2 для антивирусной терапии (PubMed: 36402850, PMC: 11277692).
Онкология:
- Изучение siRNA/shRNA-терапий для рака легких и других глутамин-зависимых опухолей (PubMed: 25561175, GeneCards).
Нейроразвивающие расстройства:
- Исследование роли гена SLC38A9 в эпилепсии и аутизме, учитывая экспрессию в нейронах (PubMed: 24771492, PLOS ONE).
Метаболизм:
- Уточнение влияния гена SLC38A9 на mTORC1 в диабете и ожирении (PubMed: 30557074).
Генная терапия:
- Оценка AAV-векторов для коррекции мутаций в нейронах (GeneCards).
Геномный анализ:
- Секвенирование пациентов с эпилепсией или раком для выявления новых мутаций (COSMIC).
Недавние исследования:
- 2023 - Белок SNAT9 взаимодействует с S1-белком SARS-CoV-2 через мультибазовый мотив (RRAR), вызывая деацидификацию эндолизосом, что облегчает вирусное проникновение в клетки (Calu-3, U87MG, Caco-2, A549). Нокдаун гена SLC38A9 снижает вход псевдо-SARS-CoV-2, подтверждено люциферазным анализом (PubMed: 36402850, PMC: 11277692).
- 2022 - Повышенная экспрессия гена SLC38A9 в раке легких поддерживает глутамин-зависимость опухолей через mTORC1, подтверждая мишень для siRNA-терапии (PubMed: 25561175, GeneCards).
- 2021 - Экспрессия гена SLC38A9 в ГАМКергических и глутаматергических нейронах предполагает роль в эпилептогенезе (PubMed: 24771492, PLOS ONE).
- 2017 - У мышей после голодания Slc38a9 был повышен в коре и стволе мозга, а после диеты с высоким содержанием жиров — в гипоталамусе, что подчеркивает роль в метаболической адаптации (PubMed: 28235195).
8. Ссылки на другие ресурсы
- GeneCards - Информация о гене SLC38A9, функциях, экспрессии и мутациях.
- NCBI Gene - Официальные данные о гене SLC38A9, последовательность и аннотации.
- Ensembl - Геномные данные и структура гена SLC38A9.
- UniProt - Информация о белке SNAT9, включая структуру и модификации.
- OMIM - Данные о заболеваниях, связанных с геном SLC38A9.
- PubMed - Исследования о роли гена SLC38A9 (PubMed: 25561175, PubMed: 25567906, PubMed: 29053970, PubMed: 31295473, PubMed: 32868926, PubMed: 36402850).
- The Human Protein Atlas - Экспрессия белка SNAT9 в тканях.
- COSMIC - Соматические мутации гена SLC38A9 в раке.
- ScienceDirect - Обзоры функций и роли гена SLC38A9.
Заключение
Ген SLC38A9 кодирует белок SNAT9, лизосомальный транспортер аминокислот и сенсор аргинина, регулирующий mTORC1 и участвующий в нейротрансмиссии.
Мутации связаны с SARS-CoV-2 инфекцией, раком легких, эпилепсией и метаболическими нарушениями.
Генная терапия, CRISPR/Cas9 и siRNA/shRNA перспективны для лечения вирусных инфекций и онкологии.
Исследования 2023 года подчеркивают роль гена SLC38A9 в проникновении SARS-CoV-2, но данные по другим заболеваниям ограничены.
Необходимы исследования для уточнения роли в нейродегенерации, онкологии и метаболизме.