Диагностика диабета MODY3 (ген HNF1A) – полное секвенирование гена для подтверждения диагноза (код 7018)

Описание услуги:

• Диагностика диабета MODY3 (Maturity-onset diabetes of young, type 3). Полное секвенирование кодирующей последовательности гена HNF1A (ядерный фактор гепатоцитов 1-альфа) с целью выявления патогенных мутаций, ответственных за наиболее частый подтип моногенного сахарного диабета взрослого типа у молодых.
• Ген HNF1A кодирует транскрипционный фактор, который играет ключевую роль в эмбриональном развитии и функционировании поджелудочной железы, печени и почек. В бета-клетках поджелудочной железы он регулирует экспрессию генов, критически важных для секреции инсулина в ответ на глюкозу, включая сам ген инсулина (INS), глюкокиназу (GCK) и транспортеры глюкозы.
• Наличие гетерозиготной (в одной копии гена) патогенной мутации приводит к нарушению функции белка HNF1A. Это вызывает прогрессирующую дисфункцию бета-клеток: они теряют способность адекватно увеличивать секрецию инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в крови, что приводит к развитию гипергликемии. Потеря функции бета-клеток носит прогрессирующий характер, что отличает MODY3 от других форм.
• Ген HNF1A расположен на хромосоме 12 (локус 12q24.31). MODY3 наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью. Это означает, что для развития заболевания достаточно унаследовать одну мутантную копию гена от одного из родителей, и риск передачи потомству составляет 50%. Описаны сотни различных мутаций по всему гену (миссенс1, нонсенс2, сдвиг рамки считывания, делеции/инсерции), что делает полное секвенирование методом выбора.
• Патогенные мутации в гене HNF1A приводят к синтезу дефектного транскрипционного фактора. Это может происходить за счет разных механизмов: снижение связывания с ДНК, нарушение димеризации (образования функциональной пары молекул), изменение внутриклеточной локализации или уменьшение стабильности белка. Итог один - нарушение транскрипции ключевых генов, необходимых для нормальной работы бета-клеток.
• Тест используется для подтверждения диагноза MODY3 у пациентов с клиническим подозрением на моногенный диабет. Это позволяет провести точную дифференциальную диагностику с сахарным диабетом 1 и 2 типа, а также с другими подтипами MODY (например, MODY2, связанным с геном GCK). Установление молекулярного диагноза критически важно для выбора правильной терапии, прогноза и проведения семейного скрининга.
• MODY3 является одним из наиболее распространенных подтипов моногенного диабета, составляя примерно 30-50% всех случаев MODY в популяциях европейского происхождения. Его распространенность оценивается в 1:10,000 - 1:50,000. Однако он часто остается недиагностированным или ошибочно классифицируется как диабет 1 или 2 типа, особенно у взрослых.
• Клиническая выраженность и возраст манифестации могут варьировать даже среди носителей одной и той же мутации (вариабельная экспрессивность). Прогрессирование заболевания может ускоряться под влиянием факторов, увеличивающих нагрузку на бета-клетки: ожирение, беременность, прием глюкокортикоидов, сопутствующие заболевания.

Показания к назначению:

• Дифференциальная диагностика у пациентов с клинической картиной, подозрительной на MODY: дебют диабета в молодом возрасте (обычно до 25 лет, но может быть и позже), отсутствие аутоиммунных маркеров (антитела к GAD, IA-2), отсутствие признаков выраженной инсулинорезистентности (ожирение, acanthosis nigricans), сохранный базальный уровень С-пептида, наличие диабета у родителей или родственников в нескольких поколениях по прямой линии (аутосомно-доминантный тип наследования).
• Уточнение диагноза у пациентов с установленным диабетом, которые демонстрируют необычно хороший и длительный ответ на низкие дозы препаратов сульфонилмочевины, что является характерной чертой MODY3.

Подготовка к анализу:

• Специальной подготовки не требуется.
• Рекомендуется сдавать кровь не ранее чем через 4 часа после последнего приема пищи.

Биоматериал:

• Цельная кровь (с ЭДТА).

Срок выполнения:

• До 17 рабочих дней (срок не включает день взятия биоматериала).

Референсные значения:

• Мутаций в гене HNF1A не обнаружено (качественный тест).

Интерпретация результатов:

• Выявление патогенной мутации в гене HNF1A (в гетерозиготном состоянии) у пациента с соответствующей клинической картиной является молекулярным подтверждением диагноза MODY3. Этот результат имеет прямое клиническое значение: позволяет перевести пациента с инсулина на терапию препаратами сульфонилмочевины (к которым при MODY3 сохраняется высокая чувствительность), дает возможность провести целенаправленный генетический скрининг среди родственников и предоставить точную информацию о риске наследования.
• Отсутствие выявленных патогенных мутаций в гене HNF1A в результате полного секвенирования с высокой вероятностью исключает диагноз MODY3. Однако это не исключает другие формы моногенного диабета (например, MODY2, связанный с мутациями в гене GCK, или MODY1 - HNF4A). Диагностический поиск должен быть продолжен, возможно, с использованием расширенных генетических панелей для других генов MODY.
• Результаты исследования содержат информацию для лечащего врача (эндокринолога, диабетолога, генетика). Окончательный диагноз устанавливается на основе комплексной оценки: клинической картины, данных лабораторных исследований (гликированный гемоглобин HbA1c, уровень С-пептида, аутоантитела), семейного анамнеза и результатов генетического тестирования.

Заключение

Полное секвенирование гена HNF1A - это золотой стандарт молекулярно-генетической диагностики MODY3. Положительный результат не только подтверждает диагноз, но и кардинально меняет тактику ведения пациента, позволяя выбрать более эффективную и менее инвазивную терапию (препараты сульфонилмочевины вместо инсулина). Кроме того, он открывает возможность для профилактики и ранней диагностики диабета у родственников через каскадный скрининг. Это делает исследование высокоценным с клинической, экономической и семейной точек зрения. Интерпретация результатов требует совместной работы эндокринолога и клинического генетика.