Ген KIT

Ген KIT (также известный как CD117 или c-KIT) - Кодирует рецептор тирозинкиназы, играющий ключевую роль в клеточной пролиферации, дифференцировке и выживании.

Ген принадлежит к семейству рецепторных тирозинкиназ (RTK) типа III и имеет важное значение в развитии гемопоэтических, тучных, меланоцитарных и интерстициальных клеток Кахаля (в желудочно-кишечном тракте). 

Основные характеристики гена KIT

Локализация:

• Хромосома 4q12

Белок:

KIT (CD117):

• Трансмембранный рецептор с тирозинкиназной активностью.

Лиганд:

SCF:

• Stem Cell Factor, фактор стволовых клеток, также известный как KIT-лиганд или Steel Factor.

Функции:

• Регуляция гемопоэза (кроветворение)
• Развитие меланоцитов (пигментных клеток)
• Дифференцировка тучных клеток
• Контроль моторики ЖКТ (через клетки Кахаля)
• Участие в сперматогенезе и оогенезе

Структура и активация KIT

1. Домены белка KIT:

• Внеклеточный домен (связывание SCF)
• Трансмембранный домен
• Внутриклеточный тирозинкиназный домен

2. Активация сигнального пути:

• Связывание SCF приводит к димеризации KIT → аутофосфорилирование тирозиновых остатков → активация сигнальных путей:
• PI3K/AKT (выживание клеток)
• RAS/MAPK (пролиферация)
• JAK/STAT (дифференцировка)
• PLCγ/PKC (кальциевый сигналинг)

Заболевания, связанные с мутациями KIT

1. Онкологические заболевания:

Мутации KIT (чаще всего активирующие, gain-of-function):

• приводят к конститутивной активации тирозинкиназы и неконтролируемому росту клеток.

Основные опухоли, ассоциированные с KIT:

• Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST)
• >85% GIST имеют мутации в KIT (экзоны 9, 11, 13, 17) или PDGFRA.

Мутации в экзоне 11 (юкстамембранный домен):

• Наиболее частые (~70%).

Лечение:

• Иматиниб (ингибитор тирозинкиназ)

Лечение при резистентности:

• сунитиниб
• регорафениб

Системный мастоцитоз:

• >90% случаев связаны с мутацией D816V (экзон 17), которая делает опухоль устойчивой к иматинибу.

Лечение:

• Мидостаурин, авапритиниб (новые ингибиторы KIT).

Острая миелоидная лейкемия (ОМЛ) и меланома:

• В некоторых подтипах обнаруживаются мутации/гиперэкспрессия KIT.
• В меланоме мутации KIT встречаются редко (~3%), но могут быть мишенью для иматиниба или нилотиниба.

2. Нарушения развития:

Пьезбальдизм (врождённая лейкодермия): 

• связан с loss-of-function мутациями KIT, приводящими к дефектам меланоцитов.

Синдром нарушения моторики ЖКТ:

• из-за дисфункции клеток Кахаля.

Таргетная терапия, направленная на KIT

1. Ингибиторы тирозинкиназ (TKI):

Иматиниб (Гливек):

• Первый препарат для лечения GIST, эффективен при мутациях в экзонах 9 и 11.

Сунитиниб (Сутент):

• Применяется при резистентности к иматинибу.

Регорафениб (Стиварга):

• Третья линия терапии GIST.

Мидостаурин (Rydapt) и Авапритиниб (Ayvakit):

• Эффективны при мастоцитозе с мутацией D816V.

2. Новые препараты и комбинированная терапия:

Блю-782 (блокатор KIT/PDGFRA):

• Исследуется при GIST.

CAR-T-клетки против KIT:

• Экспериментальные подходы при лейкемиях.

Актуальные исследования (2020-2024)

1. GIST и резистентность к TKI:

• Исследования механизмов резистентности (например, вторичные мутации в экзоне 17).
• Клинические испытания рипаситиниба (NCT05734105).

2. Мастоцитоз:

• Авапритиниб показал эффективность в ADVANCED SM (NCT04996875).

3. Меланома с мутациями KIT:

•  Комбинация нилотиниба + иммунотерапия (NCT04278781).

Заключение

Ген KIT - критический регулятор клеточного роста, а его мутации приводят к онкологическим и наследственным заболеваниям.

Таргетная терапия ингибиторами KIT (иматиниб, сунитиниб, авапритиниб) революционизировала лечение GIST и мастоцитоза.

Продолжаются исследования новых препаратов и комбинаций для преодоления резистентности.