Гены MMP

Гены MMP - Кодируют семейство цинк-зависимых эндопептидаз, играющих ключевую роль в деградации компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ).

У человека известно 24 гена MMP, которые классифицируются на основе структуры и субстратной специфичности:

Коллагеназы, желатиназы, стромелизины, мембранные MMP (MT-MMP) и другие.

Например:

MMP1 (интерстициальная коллагеназа) расщепляет коллагены I, II, III типов.
MMP2 и MMP9 (желатиназы) участвуют в деградации базальных мембран и ангиогенезе.

2. Структура и регуляция

Домены:

Большинство MMP содержат:

Про-пептид с цистеиновым "переключателем", который ингибирует активность до активации.
Каталитический домен с цинк-связывающим мотивом HEXXHXXGXXH.
Гемопексиновый домен, определяющий специфичность к субстратам.

Активация:

Превращение профермента в активную форму происходит через протеолитическое удаление про-домена, а некоторые MMP (например, MT-MMP) активируются фурином.

Ингибиторы:

Активность MMP регулируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP).
Дисбаланс MMP/TIMP связан с патологиями, включая рак и фиброз.

3. Физиологические и патологические роли

Нормальные процессы:

Эмбриогенез:

MMP-14 (MT1-MMP) критичен для формирования скелета и сосудов.

Заживление ран:

MMP-1 и MMP-9 участвуют в ремоделировании тканей.

Заболевания:

Рак:

Повышенная экспрессия MMP-1, MMP-9 и MMP-13 коррелирует с инвазией опухолей и метастазированием.
MMP-1 в фибробластах рака молочной железы усиливает прогрессию.

Нейродегенерация:

MMP-3 и MMP-9 способствуют разрушению гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера.

ХОБЛ:

Мутации в гене MMP1 связаны с хронической обструктивной болезнью легких.

4. Примеры исследований

MMP1:

Полиморфизмы в промоторе MMP1 (например, rs1799750) ассоциированы с риском астмы и меланомы.
В карциномах молочной железы повышенная экспрессия MMP1 в фибробластах связана с плохим прогнозом.

MT-MMP:

MMP-14 (MT1-MMP) изучается как мишень для терапии рака из-за способности активировать про-MMP2 и разрушать коллаген.
MMP-17 (MT4-MMP) участвует в лимфангиогенезе и метастазировании.

5. Терапевтические подходы

Ингибиторы MMP:

Разрабатываются селективные ингибиторы (например, маримастат), направленные на блокировку активности MMP при сохранении их физиологических функций.

Биомаркеры:

Уровень MMP-9 в сыворотке используется для прогнозирования ответа на химиотерапию при раке мочевого пузыря.

Заключение

Гены MMP - представляют собой ключевые элементы в регуляции межклеточного взаимодействия и ремоделирования тканей и их дисфункция связана с широким спектром заболеваний, что делает их перспективными мишенями для диагностики и терапии.

Текущие исследования фокусируются на разработке селективных ингибиторов и уточнении роли отдельных MMP в патогенезе.