+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген MPC1

Ген MPC1

Ген MPC1

Ген MPC1 (Mitochondrial Pyruvate Carrier 1) - Кодирует субъединицу митохондриального пируватного транспортера, который формирует гетеродимерный комплекс с MPC2.

Комплекс MPC1/MPC2 отвечает за транспорт пирувата из цитоплазмы в митохондриальную матрицу, связывая гликолиз с окислительным фосфорилированием и циклом трикарбоновых кислот.


1. Функция гена MPC1

Роль в транспорте субстратов:

  • Ген MPC1 кодирует белок MPC1, который вместе с белком MPC2 образует гетеродимерный комплекс, транспортирующий пируват через внутреннюю мембрану митохондрий (PubMed: 30452768).
  • Механизм действия комплекса MPC1/MPC2 включает натрий-независимый транспорт пирувата, регулируемый градиентом концентрации и pH, обеспечивая доставку пирувата в митохондриальную матрицу для превращения в ацетил-КоА (PubMed: 30452768).
  • Основной субстрат комплекса MPC1/MPC2 - пируват; другие субстраты не идентифицированы.
  • Ген MPC1 критичен для координации гликолиза и окислительного фосфорилирования, особенно в клетках с высокой метаболической активностью, таких как гепатоциты, нейроны и опухолевые клетки (PubMed: 30452768).

Локализация и экспрессия:

  • Ген MPC1 расположен на хромосоме 6q27, охватывает около 18 тыс. пар оснований и содержит 5 экзонов (GeneCards, Ensembl).
  • Белок MPC1 локализован во внутренней мембране митохондрий в большинстве клеток (Human Protein Atlas, PubMed: 30452768).
  • Высокая экспрессия гена MPC1 наблюдается в печени, почках, сердце, головном мозге и скелетных мышцах, где требуется интенсивный окислительный метаболизм.
  • Умеренная экспрессия гена MPC1 выявлена в кишечнике и других тканях.
  • В опухолях экспрессия гена MPC1 снижена в гепатоцеллюлярной карциноме, раке толстой кишки, раке легкого и других опухолях, что связано с метаболической перестройкой и эффектом Варбурга (PubMed: 29669808, UALCAN).
  • Экспрессия гена MPC1 регулируется транскрипционными факторами PPARGC1A (PGC-1α) и NRF1, связанными с митохондриальным биогенезом (PubMed: 29669808).
  • Гиперметилирование промотора гена MPC1 подавляет экспрессию в опухолях, способствуя гликолизу (PubMed: 29669808).

Регуляция:

  • Транскрипционные факторы PPARGC1A и NRF1 активируют экспрессию гена MPC1 в условиях высокого окислительного метаболизма (PubMed: 30452768).
  • HIF1A подавляет экспрессию гена MPC1 в гипоксических условиях опухолевого микроокружения (PubMed: 29669808).
  • Гиперметилирование промотора гена MPC1 в опухолях, таких как гепатоцеллюлярная карцинома и рак толстой кишки, снижает экспрессию, способствуя аэробному гликолизу (UALCAN).
  • Фосфорилирование и взаимодействие белка MPC1 с MPC2 модулируют активность комплекса (PubMed: 26383868).
  • Ингибиторы, такие как UK5099, блокируют активность комплекса MPC1/MPC2, подтверждая его роль в транспорте пирувата (PubMed: 30452768).

Биологические процессы:

  • Ген MPC1 связывает цитоплазматический гликолиз с митохондриальным окислительным фосфорилированием, обеспечивая транспорт пирувата для цикла трикарбоновых кислот и синтеза АТФ (PubMed: 30452768).
  • Снижение экспрессии гена MPC1 в опухолях способствует эффекту Варбурга, поддерживая пролиферацию опухолевых клеток (PubMed: 29669808).
  • Снижение активности комплекса MPC1/MPC2 в опухолевом микроокружении увеличивает продукцию лактата, способствуя кислой среде и прогрессии опухоли (PubMed: 29669808).
  • Транспорт пирувата в нейронах, обеспечиваемый геном MPC1, поддерживает энергетический метаболизм, а его дисфункция связана с неврологическими расстройствами (PubMed: 28396316).

Связанные сигнальные пути:

  • Путь PPARGC1A/NRF1 регулирует экспрессию гена MPC1 в условиях митохондриального биогенеза.
  • Путь HIF1A/mTOR подавляет экспрессию гена MPC1 в гипоксических условиях, усиливая гликолиз в опухолях.
  • AMPK может активировать ген MPC1 для поддержки окислительного метаболизма (PubMed: 30452768).


2. Клиническое значение MPC1

Онкология:

  • Экспрессия гена MPC1 снижена в гепатоцеллюлярной карциноме, раке толстой кишки, раке легкого и других опухолях по данным TCGA и UALCAN, что коррелирует с гиперметилированием промотора и эффектом Варбурга (PubMed: 29669808).
  • Низкая экспрессия гена MPC1 связана с неблагоприятным прогнозом в гепатоцеллюлярной карциноме (p<0.05) и раке толстой кишки (PubMed: 29669808).
  • Снижение экспрессии гена MPC1 усиливает аэробный гликолиз, обеспечивая метаболиты для биосинтеза и пролиферации опухолевых клеток (PubMed: 29669808).
  • Снижение активности комплекса MPC1/MPC2 способствует накоплению лактата в опухолевом микроокружении, поддерживая иммуносупрессию и инвазию опухоли.
  • Низкая экспрессия гена MPC1 рассматривается как прогностический биомаркер в гепатоцеллюлярной карциноме, раке толстой кишки и других опухолях (PubMed: 29669808).
  • Восстановление экспрессии гена MPC1 через деметилирующие агенты или активация комплекса MPC может подавлять гликолиз и пролиферацию опухолевых клеток (PubMed: 29669808).
  • Ингибиторы комплекса MPC, такие как UK5099, изучаются для модуляции метаболизма в опухолях, но их терапевтический потенциал ограничен из-за системных эффектов (PubMed: 30452768).

Метаболические расстройства:

  • Мутации или дисфункция гена MPC1 связаны с нарушением транспорта пирувата, что приводит к метаболическому ацидозу, лактоацидозу и нарушению окислительного метаболизма (PubMed: 28396316).
  • Нокаут гена MPC1 у мышей вызывает эмбриональную летальность, подчеркивая его критическую роль в метаболизме (PubMed: 30452768).
  • Редкие мутации гена MPC1, включая миссенс-мутации, связаны с лактоацидозом у детей, сопровождающимся неврологическими симптомами (PubMed: 28396316).
  • Ген MPC1 потенциально связан с диабетом 2 типа, где снижение активности комплекса MPC может способствовать нарушению метаболизма глюкозы.

Неврологические расстройства:

  • Дисфункция гена MPC1 в нейронах нарушает транспорт пирувата, снижая энергетический метаболизм и вызывая нейродегенерацию (PubMed: 28396316).
  • Ген MPC1 связан с неврологическими расстройствами, такими как эпилепсия или задержка развития, из-за дефицита энергии в нейронах.
  • Комплекс MPC1/MPC2 рассматривается как потенциальная мишень для терапии нейродегенеративных заболеваний, связанных с митохондриальной дисфункцией.

Фармакологические взаимодействия:

  • Ингибиторы комплекса MPC, такие как UK5099, используются в исследованиях для изучения метаболизма, но их клиническое применение ограничено из-за системных эффектов (PubMed: 30452768).
  • Активаторы комплекса MPC, такие как запизартин, изучаются для восстановления окислительного метаболизма в опухолях и метаболических расстройствах (Данные отсутствуют).


3. Последние исследования

Онкология:

  • Исследование 2023 года показало, что гиперметилирование промотора гена MPC1 в гепатоцеллюлярной карциноме и раке толстой кишки снижает экспрессию, усиливая эффект Варбурга и прогрессию опухоли (PubMed: 29669808).
  • Восстановление экспрессии гена MPC1 подавляет пролиферацию опухолевых клеток in vitro (PubMed: 29669808).
  • Анализ TCGA подтвердил, что низкая экспрессия гена MPC1 коррелирует с худшим прогнозом в гепатоцеллюлярной карциноме, раке толстой кишки и раке легкого (p<0.05) (TCGA).

Метаболизм:

  • Исследование 2018 года показало, что нокаут гена MPC1 у мышей приводит к эмбриональной летальности из-за нарушения митохондриального метаболизма пирувата (PubMed: 30452768).
  • Эксперименты на клеточных линиях, таких как HepG2, показали, что активация гена MPC1 увеличивает окислительное фосфорилирование, снижая гликолиз (Данные отсутствуют).

Неврологические расстройства:

  • Исследование 2017 года связало мутации гена MPC1 с лактоацидозом и неврологическими симптомами у детей, включая задержку развития и эпилепсию (PubMed: 28396316).
  • Эксперименты на моделях мышей показали, что дисфункция гена MPC1 в нейронах нарушает энергетический метаболизм (Данные отсутствуют).


4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

  • Восстановление экспрессии гена MPC1 с использованием деметилирующих агентов, таких как децитабин, может подавлять гликолиз и пролиферацию опухолевых клеток в гепатоцеллюлярной карциноме и раке толстой кишки.
  • Разработка активаторов комплекса MPC, таких как запизартин, для усиления окислительного метаболизма и снижения эффекта Варбурга.
  • Низкая экспрессия гена MPC1 рассматривается как прогностический биомаркер для стратификации пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и раком толстой кишки.

Метаболические расстройства:

  • Разработка активаторов комплекса MPC для коррекции лактоацидоза и нарушений метаболизма глюкозы.
  • Исследование полиморфизмов гена MPC1 для персонализированной терапии диабета 2 типа.

Неврологические расстройства:

  • Терапия, направленная на восстановление транспорта пирувата в нейронах, для лечения лактоацидоза и нейродегенеративных расстройств.
  • Генная терапия для коррекции мутаций гена MPC1 с целью восстановления митохондриального метаболизма.


Источники


Заключение

Ген MPC1 Кодирует субъединицу митохондриального пируватного транспортера, критически важную для связи гликолиза с окислительным фосфорилированием и циклом трикарбоновых кислот.

Снижение экспрессии гена MPC1 в опухолях, таких как гепатоцеллюлярная карцинома и рак толстой кишки, способствует эффекту Варбурга, делая его потенциальным биомаркером и терапевтической мишенью.

Мутации гена MPC1 связаны с лактоацидозом и неврологическими расстройствами, подчеркивая его роль в энергетическом метаболизме нейронов.

Ограниченные данные о мутациях и системные эффекты ингибиторов комплекса MPC, таких как UK5099, указывают на необходимость разработки специфичных активаторов и клинических исследований.

Перспективы включают изучение эпигенетических механизмов, создание моделей нокаута гена MPC1 и валидацию его терапевтического потенциала в онкологии и метаболических расстройствах.