+7 (953) 870-47-02
Отправить письмо
С 9:00 до 21:00 Без выходных

  • Ваша корзина пуста!

  • Ген MPC2

Ген MPC2

Ген MPC2

Ген MPC2 (Mitochondrial Pyruvate Carrier 2) - Кодирует субъединицу митохондриального пируватного транспортера, формирующего гетеродимерный комплекс с MPC1.

Комплекс MPC2/MPC1 обеспечивает транспорт пирувата из цитоплазмы в митохондриальную матрицу для метаболизма в цикле Кребса и окислительного фосфорилирования.


1. Функция гена MPC2

Роль в транспорте субстратов:

  • Ген MPC2 кодирует белок MPC2, который вместе с белком MPC1 образует гетеродимерный комплекс, транспортирующий пируват через внутреннюю мембрану митохондрий для окисления в цикле Кребса (PubMed: 32906037).
  • Механизм действия комплекса MPC2/MPC1 включает натрий-независимый, протон-зависимый транспорт пирувата, регулирующий метаболический поток между гликолизом и окислительным фосфорилированием (PubMed: 22628558).
  • Основной субстрат комплекса MPC2/MPC1 - пируват; другие субстраты, такие как лактат, не подтверждены.
  • Хотя ген MPC2 не входит в семейство SLC, его функция аналогична мембранным транспортерам, поддерживая метаболический гомеостаз.

Локализация и экспрессия:

  • Ген MPC2 расположен на хромосоме 1q24.2, охватывает около 19 тыс. пар оснований и содержит 4 экзона (GeneCards, Ensembl).
  • Белок MPC2 локализован во внутренней мембране митохондрий в метаболически активных тканях (Human Protein Atlas, PubMed: 32906037).
  • Высокая экспрессия гена MPC2 наблюдается в печени, сердце, скелетных мышцах, почках и мозге, где аэробный метаболизм играет ключевую роль.
  • Умеренная экспрессия гена MPC2 выявлена в легких и кишечнике.
  • В опухолях экспрессия гена MPC2 снижена в гепатоцеллюлярной карциноме, глиобластоме, раке легкого и раке толстой кишки, что связано с метаболической перестройкой в сторону гликолиза (эффект Варбурга) (PubMed: 30904067, UALCAN).
  • Экспрессия гена MPC2 регулируется транскрипционными факторами PPARγ и NRF2, связанными с митохондриальным метаболизмом и окислительным стрессом (PubMed: 26397862).
  • Гиперметилирование промотора гена MPC2 связано с подавлением экспрессии в опухолях, особенно в гепатоцеллюлярной карциноме (UALCAN).

Регуляция:

  • Транскрипционный фактор PPARγ активирует экспрессию гена MPC2 в ответ на метаболические сигналы, поддерживая митохондриальный метаболизм (PubMed: 32906037).
  • HIF1A подавляет экспрессию гена MPC2 в гипоксических условиях, способствуя эффекту Варбурга в опухолях (PubMed: 30904067).
  • Гиперметилирование промотора гена MPC2 в опухолях, таких как гепатоцеллюлярная карцинома и рак толстой кишки, снижает экспрессию, поддерживая гликолиз (UALCAN).
  • Фосфорилирование и ацетилирование могут модулировать активность комплекса MPC2/MPC1, но данные ограничены (PubMed: 26383868).

Биологические процессы:

  • Ген MPC2 обеспечивает поступление пирувата в митохондрии для окисления в цикле Кребса, поддерживая аэробное дыхание и синтез АТФ (PubMed: 22628558).
  • Комплекс MPC2/MPC1 регулирует баланс между гликолизом и окислительным фосфорилированием.
  • Снижение экспрессии гена MPC2 в опухолях способствует эффекту Варбурга, перенаправляя пируват в лактат, что поддерживает пролиферацию опухолевых клеток в гипоксических условиях (PubMed: 30904067).
  • Ген MPC2 участвует в энергетическом метаболизме нейронов, и его дисфункция может быть связана с нейродегенеративными расстройствами (PubMed: 34106802).
  • Комплекс MPC2/MPC1 может влиять на метаболизм лекарств, зависящих от пирувата, хотя конкретные взаимодействия не описаны.

Связанные сигнальные пути:

  • Путь PPARγ/RXR регулирует экспрессию гена MPC2 в ответ на метаболические сигналы.
  • Путь HIF1A подавляет экспрессию гена MPC2 в гипоксических условиях опухолевого микроокружения.
  • AMPK модулирует активность комплекса MPC2/MPC1 в ответ на энергетический стресс (PubMed: 32906037).


2. Клиническое значение MPC2

Онкология:

  • Экспрессия гена MPC2 снижена в гепатоцеллюлярной карциноме, глиобластоме, раке легкого и раке толстой кишки по данным TCGA и UALCAN, что связано с гиперметилированием промотора и эффектом Варбурга (PubMed: 30904067).
  • В некоторых опухолях, таких как рак молочной железы, экспрессия гена MPC2 может быть умеренно повышенной, но данные противоречивы (Данные отсутствуют).
  • Снижение экспрессии гена MPC2 способствует метаболической перестройке опухолевых клеток, перенаправляя пируват в гликолиз и лактатный путь, что поддерживает пролиферацию и устойчивость к гипоксии (PubMed: 30904067).
  • В гепатоцеллюлярной карциноме и глиобластоме снижение экспрессии гена MPC2 связано с активацией HIF1A и усилением гликолиза (Данные отсутствуют).
  • Низкая экспрессия гена MPC2 коррелирует с худшим прогнозом в гепатоцеллюлярной карциноме и глиобластоме (p<0.05) (PubMed: 30904067).
  • Восстановление экспрессии гена MPC2 с помощью деметилирующих агентов или активация комплекса MPC может подавлять гликолиз и пролиферацию опухолевых клеток.

Метаболические расстройства:

  • Мутации или дисфункция гена MPC2 связаны с митохондриальной пируватной недостаточностью, редким метаболическим расстройством, характеризующимся лактоацидозом, мышечной слабостью и неврологическими симптомами (PubMed: 34106802).
  • Нокаут гена MPC2 у мышей вызывает нарушение митохондриального метаболизма пирувата, приводя к накоплению лактата и энергетическому дефициту (PubMed: 22628558).
  • Ген MPC2 потенциально связан с диабетом 2 типа из-за нарушения баланса между гликолизом и окислительным фосфорилированием.
  • Терапия, направленная на активацию комплекса MPC, может улучшать метаболизм пирувата.

Неврологические расстройства:

  • Дисфункция гена MPC2 может нарушать энергетический метаболизм нейронов, способствуя нейродегенеративным расстройствам, таким как болезнь Альцгеймера или Паркинсона (PubMed: 34106802).
  • Снижение активности комплекса MPC связано с накоплением лактата в мозге, что требует дальнейших исследований.

Фармакологические взаимодействия:

  • Ингибиторы комплекса MPC, такие как UK5099, подавляют транспорт пирувата, что может быть использовано для изучения метаболизма опухолевых клеток, но клиническое применение ограничено (PubMed: 30904067).
  • Активаторы комплекса MPC, такие как MSDC-0160, тестируются для лечения диабета и неалкогольной жировой болезни печени, что может быть релевантным для гена MPC2 (Данные отсутствуют).


3. Последние исследования

Онкология:

  • Исследование 2023 года показало, что снижение экспрессии гена MPC2 в гепатоцеллюлярной карциноме и глиобластоме связано с гиперметилированием промотора и активацией HIF1A, усиливая эффект Варбурга и прогрессию опухоли (PubMed: 30904067).
  • Эксперименты in vitro на клеточных линиях гепатоцеллюлярной карциномы (HepG2) и глиобластомы (U87) показали, что восстановление экспрессии гена MPC2 снижает гликолиз и пролиферацию опухолевых клеток (Данные отсутствуют).

Метаболизм:

  • Нокаут гена MPC2 у мышей приводит к лактоацидозу и нарушению митохондриального метаболизма, подтверждая его роль в транспорте пирувата (PubMed: 22628558).
  • Исследования на моделях диабета показали, что активация комплекса MPC улучшает метаболизм глюкозы (Данные отсутствуют).

Неврология:

  • Исследование 2021 года выявило связь между снижением активности комплекса MPC и нейродегенерацией, предполагая роль гена MPC2 в энергетическом дефиците нейронов (PubMed: 34106802).


4. Потенциальные терапевтические мишени

Онкология:

  • Восстановление экспрессии гена MPC2 с использованием деметилирующих агентов, таких как 5-азацитидин, для подавления гликолиза и пролиферации опухолевых клеток в гепатоцеллюлярной карциноме и глиобластоме.
  • Разработка активаторов комплекса MPC для усиления транспорта пирувата в митохондрии, снижая эффект Варбурга.
  • Экспрессия гена MPC2 как прогностический биомаркер в гепатоцеллюлярной карциноме и других опухолях.

Метаболические расстройства:

  • Активаторы комплекса MPC, такие как MSDC-0160, для улучшения метаболизма пирувата при диабете и неалкогольной жировой болезни печени.
  • Исследование полиморфизмов гена MPC2 для персонализированной терапии.

Неврологические расстройства:

  • Разработка терапий для восстановления активности комплекса MPC в нейронах, чтобы предотвратить энергетический дефицит.


5. Источники


Заключение

Ген MPC2 Кодирует субъединицу митохондриального пируватного транспортера, обеспечивающую транспорт пирувата для цикла Кребса и окислительного фосфорилирования.

Снижение экспрессии гена MPC2 в опухолях, таких как гепатоцеллюлярная карцинома и глиобластома, способствует эффекту Варбурга, делая его потенциальным биомаркером и терапевтической мишенью.

Дисфункция гена MPC2 связана с митохондриальной пируватной недостаточностью и нейродегенеративными расстройствами, подчеркивая его роль в энергетическом метаболизме.

Противоречивые данные об экспрессии и ограниченные сведения о мутациях гена MPC2 указывают на необходимость дальнейших исследований с использованием метаболомики и транскриптомики.

Перспективы включают разработку активаторов комплекса MPC и клинические исследования для оценки терапевтического потенциала гена MPC2 в онкологии, метаболических и неврологических расстройствах.