Ген NOTCH1
Ген NOTCH1 - Кодирует трансмембранный рецептор, входящий в семейство NOTCH, которое играет ключевую роль в межклеточной сигнализации, регулируя процессы пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток.
Структура и функция гена NOTCH1
Локализация:
- Хромосома 9q34.3
Белок NOTCH1:
- Состоит из экстраклеточного домена (содержит EGF-подобные повторы), трансмембранного домена и внутриклеточного домена (NICD - Notch Intracellular Domain).
Сигнальный путь:
- Лиганды (Delta, Jagged) связываются с экстраклеточным доменом NOTCH1 соседней клетки.
- Происходит протеолитическое расщепление (γ-секретазой), высвобождается NICD.
- NICD перемещается в ядро, активируя транскрипцию генов-мишеней (например, HES1, HEY1, MYC).
Роль в заболеваниях
Мутации и аномальная активация NOTCH1 связаны с:
1. Онкологические заболевания:
Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL):
- Активирующие мутации (например, в PEST-домене).
Хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL):
- Инактивирующие мутации.
Рак молочной железы, легких, головы и шеи:
- Гиперэкспрессия NOTCH1.
2. Сердечно-сосудистые патологии:
Синдром Адамса-Оливера:
- Врожденные пороки развития конечностей и сосудов.
Кальцификация аорты:
- Нарушения сигналинга NOTCH1.
3. Неврологические и другие нарушения:
Болезнь Альцгеймера:
- Взаимодействие с γ-секретазой.
Аутоиммунные заболевания:
- Роль в дифференцировке T-клеток.
Терапевтические мишени
Ингибиторы γ-секретазы (DAPT):
- Блокируют активацию NOTCH1.
Антитела против NOTCH1 (OMP-52M51):
- Исследуются в клинических испытаниях.
Таргетная терапия T-ALL:
- Блокаторы NOTCH1, такие как инотузумаб озогамицин.
Ключевые исследования
Weng et al. (2004):
- Мутации NOTCH1 в T-ALL (Science).
Ntziachristos et al. (2014):
- Роль NOTCH1 в лейкемогенезе (Nature).
Andersson & Lendahl (2014):
- Обзор по сигнальному пути NOTCH (Nature Reviews Molecular Cell Biology).
Базы данных и ресурсы
- UniProt: P46531 (NOTCH1_HUMAN)
- COSMIC: Мутации NOTCH1 в раке https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic
- ClinVar: Патогенные варианты NOTCH1 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinva
Ген NOTCH1 - остается важной мишенью для исследований в онкологии, кардиологии и регенеративной медицине.