Ген NOX4

Ген NOX4 (NADPH oxidase 4) кодирует один из ферментов семейства NADPH-оксидаз, которые генерируют реактивные формы кислорода (РОС).

Эти ферменты играют ключевую роль в клеточной сигнализации, воспалении, апоптозе и патологических процессах, включая фиброз, рак и сердечно-сосудистые заболевания.

Структура и функция NOX4

Локализация гена:

• У человека ген NOX4 расположен на хромосоме 11 (11q14.3).

Строение белка:

• NOX4 состоит из 6 трансмембранных доменов, связывает FAD и NADPH, но, в отличие от NOX2, не требует дополнительных цитозольных субъединиц (p47phox, p67phox) для активации.

Активность:

• Постоянно производит H₂O₂ (перекись водорода), а не супероксид (O₂⁻), как другие NOX-ферменты. Это связано с его высокой спонтанной дисмутазной активностью.

Регуляция:

• Экспрессия NOX4 регулируется на транскрипционном уровне (гипоксия, TGF-β, Angiotensin II, окислительный стресс).

Физиологические и патологические роли NOX4

1. Физиологические функции

• Клеточная дифференцировка (остеогенез, адипогенез).
• Регуляция сосудистого тонуса через продукцию H₂O₂.
• Участие в иммунном ответе и воспалении.

2. Патологические процессы

Фиброз органов (печень, почки, легкие):

• NOX4 активируется TGF-β, способствуя накоплению внеклеточного матрикса.

Сердечно-сосудистые заболевания:

• Атеросклероз (усиление окислительного стресса).
• Гипертрофия миокарда и сердечная недостаточность.

Онкология:

• В некоторых опухолях (рак почки, меланома) NOX4 способствует прогрессии.
• В других контекстах может действовать как опухолевый супрессор.

Нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, Паркинсона):

• Избыток ROS повреждает нейроны.

Исследования и терапевтические мишени  

Ингибиторы NOX4:

• GKT137831 (первый селективный ингибитор, тестируется при фиброзе печени и диабетической нефропатии).
• Антиоксидантные подходы (например, N-ацетилцистеин) для снижения ROS.

Генетические исследования:

• Нокаут NOX4 у мышей снижает фиброз и гипертензию, но может усиливать воспаление в некоторых моделях.
• Полиморфизмы NOX4 связаны с риском диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Ключевые публикации

• Bedard & Krause (2007) - обзор NOX-ферментов (Physiological Reviews).
• Shiose et al. (2001) - открытие NOX4 как источника H₂O₂ (Journal of Biological Chemistry).
• Bondi et al. (2015) - роль NOX4 в фиброзе (Kidney International).
• Zhang et al. (2020) - NOX4 в онкологии (Redox Biology).

Заключение

NOX4 - важный регулятор окислительно-восстановительного баланса, участвующий в множестве заболеваний.

Его двойственная роль (защитная и патогенная) делает его сложной мишенью для терапии, но перспективные ингибиторы уже исследуются в клинических испытаниях.