Ген PBX1
Ген PBX1 (Pre-B-cell leukemia transcription factor 1) является важным регулятором развития и дифференцировки клеток, играя ключевую роль в эмбриогенезе, гемопоэзе и онкогенезе.
Ниже представлено детальное описание гена, его функций, а также связанных исследований.
1. Общая характеристика гена PBX1
Локализация:
- Хромосома 1q23.3.
Структура:
- Содержит 9 экзонов, кодирует белок из 430 аминокислот.
Семейство белков:
- Принадлежит к семейству TALE (Three-amino-acid-loop-extension) гомеодомен-содержащих транскрипционных факторов.
Изоформы:
- Известно несколько альтернативно сплайсированных вариантов, включая PBX1a, PBX1b и PBX1c.
2. Функции PBX1
Роль в эмбриональном развитии:
PBX1 регулирует формирование органов, включая:
- Нервную систему (развитие заднего мозга).
- Сердечно-сосудистую систему (формирование сердца и крупных сосудов).
- Скелет (развитие конечностей и осевого скелета).
- Мутации у мышей приводят к аномалиям развития, включая гипоплазию поджелудочной железы и дефекты мочеполовой системы.
Роль в гемопоэзе:
- PBX1 необходим для поддержания гемопоэтических стволовых клеток (ГСК).
- Взаимодействует с HOX-генами (например, HOXA9), регулируя пролиферацию и дифференцировку клеток крови.
Роль в онкогенезе:
- Хромосомные транслокации, например t(1;19)(q23;p13), приводят к образованию химерного белка E2A-PBX1, который является драйвером острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) пре-В-клеточного типа.
- PBX1 также участвует в других раках (например, раке молочной железы и простаты).
3. Механизмы регуляции
Взаимодействие с партнёрами:
- PBX1 образует комплексы с HOX-белками и MEIS1, усиливая их ДНК-связывающую способность.
Сигнальные пути:
- Вовлечён в пути Wnt/β-катенин, TGF-β и Notch.
Эпигенетическая регуляция:
- Экспрессия PBX1 модулируется гистоновыми модификациями и метилированием ДНК.
4. Клиническое значение
Заболевания, связанные с PBX1:
1. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ):
- Транслокация t(1;19) обнаруживается у 5–6% пациентов с ОЛЛ.
- Химерный белок E2A-PBX1 активирует пролиферацию и блокирует дифференцировку В-клеток.
2. Врождённые аномалии:
- Мутации PBX1 ассоциированы с синдромами CAKUTHED (почечные и слуховые дефекты) и Congenital anomalies of kidney and urinary tract (CAKUT).
3. Рак молочной железы и простаты:
- PBX1 может действовать как онкоген или супрессор в зависимости от контекста.
5. Исследования и публикации
Ключевые работы:
1. Роль в лейкозе:
Monica et al. (1991):
- Первое описание транслокации t(1;19) и гена E2A-PBX1 (Cell).
Dedera et al. (1993):
- Мышиная модель E2A-PBX1-индуцированного лейкоза (Cell).
2. Развитие органов:
Selleri et al. (2001):
- PBX1 необходим для развития скелета и почек (Development).
3. Гемопоэз:
Ficara et al. (2008):
- PBX1 регулирует самообновление ГСК (Blood).
Современные направления
- Изучение PBX1 в контексте резистентности к терапии при ОЛЛ.
- Роль PBX1 в эпителиально-мезенхимальном переходе (EMT) при метастазировании.
6. Генетические базы данных и ресурсы
Заключение
Ген PBX1 - многофункциональный ген, критический для развития, гемопоэза и онкогенеза.
Его химерные формы являются мишенями для терапии лейкозов, а мутации связаны с врождёнными патологиями.
Дальнейшие исследования могут раскрыть новые аспекты его регуляции и применения в медицине.