Ген SIRT6

Ген SIRT6 (Sirtuin 6) относится к семейству сиртуинов - NAD⁺-зависимых деацилаз и моно-ADP-рибозилтрансфераз, играющих ключевую роль в регуляции клеточного метаболизма, старения, репарации ДНК и стрессоустойчивости.

Структура и биохимические функции

Локализация:

• Ядро (ассоциирован с хроматином)

Ферментативная активность:

• Деацилаза (гистонов H3K9, H3K56, H3K18) → регулирует транскрипцию.
• Моно-ADP-рибозилтрансфераза → участвует в репарации ДНК.
• Деацилаза жирных кислот → влияет на метаболизм глюкозы и липидов.

Основные биологические роли

1. Репарация ДНК

• Активирует пути гомологичной рекомбинации (HR) и негомологичного соединения концов (NHEJ).
• Деацетилирует PARP1, усиливая его активность при повреждении ДНК.
• Мутации в SIRT6 приводят к геномной нестабильности и ускоренному старению.

2. Регуляция транскрипции и эпигенетика  

• Подавляет NF-κB-зависимое воспаление через деацетилирование H3K9.  
• Контролирует теломерную стабильность, предотвращая преждевременное старение.  

3. Метаболизм

• Стимулирует гликолиз и подавляет глюконеогенез (через деацетилирование HIF1α).
•   Регулирует β-окисление жирных кислот в печени.

4. Старение и долголетие

• Мыши с гиперэкспрессией SIRT6 живут дольше (+15–30%).
• У людей снижение активности SIRT6 коррелирует с возрастными заболеваниями (атеросклероз, диабет, нейродегенерация).

Связь с заболеваниями

Рак:

• SIRT6 может действовать как онкосупрессор (подавляет Warburg-эффект через *HIF1α*).
• В некоторых опухолях (например, рак толстой кишки) SIRT6 мутирован.

Сердечно-сосудистые заболевания:

• Защищает от атеросклероза, регулируя метаболизм липидов.

Нейродегенерация:

• Снижение SIRT6 наблюдается при болезни Альцгеймера.

Исследования и терапевтический потенциал

• Активаторы SIRT6 (например, MDL-800) изучаются для лечения диабета и старения.
• В экспериментах на мышах SIRT6 подавлял воспаление при ожирении. 
• Перспективен для геропротекторной терапии (увеличение продолжительности жизни).

Ключевые публикации

1. Mostoslavsky et al. (2006) - открытие роли SIRT6 в стабилизации генома. (Cell)
2. Kanfi et al. (2012) - SIRT6 и продление жизни у мышей. (Nature) 
3. Kugel et al. (2015) - механизм подавления HIF1α и ракового метаболизма. (Molecular Cell)
4. Roichman et al. (2021) - активация SIRT6 увеличивает продолжительность жизни. (Nature Communications)

Заключение

SIRT6 - многофункциональный регулятор, связывающий метаболизм, репарацию ДНК и старение.

Его активация рассматривается как стратегия против возрастных заболеваний.