Ген SKP2
Ген SKP2 (S-phase kinase-associated protein 2) кодирует белок, который играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла, апоптоза, аутофагии и онкогенеза.
Он является частью комплекса SCF (Skp1-Cul1-F-box), который функционирует как убиквитинлигаза (E3), маркируя белки для деградации через убиквитин-протеасомный путь.
Основные характеристики гена SKP2
Локализация:
- Хромосома 5p13.2 (у человека).
Белок:
- p45 (SKP2 ) -F-box-содержащий белок, субъединица SCF-комплекса.
Функция:
- Участвует в деградации ключевых регуляторов клеточного цикла, включая циклиновые ингибиторы p21, p27 (Kip1), p57 (Kip2) и p130 (RBL2).
Функции SKP2
1. Регуляция клеточного цикла
Деградация p27 (Kip1):
- p27 - ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK), блокирующий переход из G1 в S-фазу.
- SKP2, входя в состав SCF-SKP2, убиквитинирует p27, что приводит к его протеасомной деградации и способствует прогрессии клеточного цикла.
Контроль других CDK-ингибиторов:
- p21 (Cip1/Waf1) и p57 (Kip2) также деградируются при участии SKP2.
2. Роль в онкогенезе
Амплификация и сверхэкспрессия SKP2 наблюдается во многих раковых заболеваниях (лимфомы, рак простаты, молочной железы, легких, меланома).
Связь с MYC и PI3K/AKT/mTOR-путем:
- MYC активирует транскрипцию SKP2.
- AKT фосфорилирует p27, делая его субстратом для SKP2.
- Потеря SKP2 в некоторых опухолях (например, рак простаты на поздних стадиях) может приводить к переходу к более агрессивному фенотипу.
3. Влияние на апоптоз и аутофагию
- SKP2 регулирует стабильность проапоптотических белков (например, FOXO1).
- Влияет на аутофагию через деградацию ключевых регуляторов (например, ATG4B).
4. Роль в старении и иммунном ответе
- SKP2 подавляет клеточное старение, способствуя деградации p27 и p21.
- Участвует в регуляции Т-клеточного ответа через контроль уровня p27.
Регуляция экспрессии SKP2
Транскрипционная активация:
- MYC, E2F (через промотор SKP2).
- Эстрогеновый рецептор (ER) в некоторых типах рака молочной железы.
Посттрансляционный контроль:
- Фосфорилирование (AKT, CDK2).
- Деградация SKP2 через аутоубиквитинирование или APC/C-комплекс.
Клиническое значение SKP2
1. Онкология
Прогностический маркер:
- Высокий уровень SKP2 ассоциирован с плохим прогнозом при раке молочной железы, простаты, желудка.
Терапевтическая мишень:
- Ингибиторы SKP2 (например, SMIP004, C1) исследуются как противоопухолевые агенты.
- Комбинация с ингибиторами CDK (палбоциклиб) может усилить эффект.
2. Нейродегенеративные заболевания
- SKP2 участвует в деградации патологических белков (тау, α-синуклеин).
3. Метаболические нарушения
- Регуляция инсулинового сигналинга через контроль стабильности IRS1/2.
Генетические и эпигенетические модификации SKP2
- Амплификация гена в опухолях.
- Гиперметилирование промотора в некоторых случаях подавляет экспрессию.
- Мутации редки, но могут влиять на стабильность белка.
Заключение
Ген SKP2 - ключевой регулятор клеточного цикла и онкогенеза, контролирующий деградацию важных опухолевых супрессоров.
Его сверхэкспрессия способствует пролиферации раковых клеток, что делает его перспективной мишенью для терапии.
Однако в некоторых контекстах (например, при метастатическом раке) его подавление может иметь противоположный эффект, что требует дальнейших исследований.