Ген SLC12A3
Ген SLC12A3 (англ. Solute Carrier Family 12 Member 3) - Кодирует белок NCC (тиазид-чувствительный Na-Cl котранспортер).
Белок NCC играет ключевую роль в реабсорбции натрия и хлоридов в почках.
Локализация:
- Ген расположен на хромосоме 16q13 (16-я хромосома, длинное плечо, регион 13).
Структура:
- Состоит из 26 экзонов, кодирует белок из 1020 аминокислот.
Семейство:
- Принадлежит к семейству SLC12 (Solute Carrier Family 12), которое включает котранспортеры ионов, зависимые от хлорида.
1. Функция белка NCC
Название:
- Тиазид-чувствительный котранспортер натрия и хлорида (Na⁺-Cl⁻ Cotransporter, NCC).
Локализация белка:
- Экспрессируется в апикальной мембране дистальных извитых канальцев (ДИК) почек.
Роль:
- Реабсорбция ионов Na⁺ и Cl⁻ из мочи в кровь.
- Поддержание электролитного баланса, объема крови и артериального давления.
- Влияет на концентрацию Mg²⁺ и Ca²⁺ через взаимодействие с другими транспортерами.
2. Связанные заболевания
Синдром Гительмана (OMIM #263800):
Тип наследования:
- Аутосомно-рецессивный.
Причина:
- Мутации в SLC12A3 приводят к потере функции NCC, нарушая реабсорбцию Na⁺/Cl⁻.
Симптомы:
- Гипокалиемия, гипомагниемия, метаболический алкалоз, гипокальциурия.
- Слабость, мышечные судороги, парестезии.
Дифференциация:
- От синдрома Барттера (мутации в SLC12A1, NKCC2).
Другие ассоциации:
- Полиморфизмы SLC12A3 могут влиять на чувствительность к тиазидным диуретикам (используются при гипертензии).
- Редкие случаи псевдогипоальдостеронизма II типа (синдром Гордона).
3. Генетика и мутации
Типы мутаций:
- Описано >500 мутаций (нсенс, миссенс, делеции, сплайсинговые).
Примеры:
- c.1433G>A (p.Arg478Gln), c.2551C>T (p.Arg851).
Распространенность:
- Частота носительства - 1:100–1:200 в европейской популяции.
Генетическое тестирование:
Методы:
- Секвенирование экзома, панели нефрологических генов, MLPA для выявления крупных делеций.
Диагностика:
- Подтверждение синдрома Гительмана у пациентов с характерной биохимией.
4. Диагностика и лечение
Диагностика:
Анализы крови:
- Гипокалиемия, гипомагниемия, метаболический алкалоз.
Анализ мочи:
- Снижение экскреции кальция (<2 ммоль/сутки).
Генетическое тестирование:
- Обнаружение биаллельных мутаций в SLC12A3.
Лечение:
Препараты:
- Добавки магния (Mg²⁺) и калия (K⁺), НПВС (индометацин) для снижения потерь электролитов.
Избегать:
- Тиазидных/петлевых диуретиков, усиливающих гипокалиемию.
5. Текущие исследования и перспективы
Механизмы регуляции NCC:
Гормоны:
- Альдостерон, вазопрессин, инсулин.
Киназы:
- WNK1, WNK4, SPAK/OSR1 (контроль фосфорилирования NCC).
Терапевтические разработки:
- Ингибиторы киназ WNK для коррекции электролитного дисбаланса.
- Генная терапия на моделях мышей с нокаутом SLC12A3.
Клинические исследования:
- Изучение связи SLC12A3 с резистентной гипертензией.
- Роль полиморфизмов в ответе на диуретики (фармакогенетика).
6. Дополнительные материалы
Базы данных:
Ключевые публикации:
- Simon et al. (1996) - клонирование SLC12A3 и связь с синдромом Гительмана.
- Vargas-Poussou et al. (2016) - обзор генетики и клинических проявлений.
Заключение
Ген SLC12A3 - играет ключевую роль в поддержании электролитного гомеостаза.
Дисфункция гена SLC12A3 приводит к синдрому Гительмана, а изучение механизмов регуляции NCC открывает пути для новых терапевтических стратегий.