Ген SLC12A6

Ген SLC12A6 (solute carrier family 12 member 6) - Кодирует белок KCC3 (калий-хлоридный котранспортер 3, важный регулятор ионного и водного гомеостаза в различных тканях, включая нервную систему, почки и внутреннее ухо.

1. Геномная локализация и структура

Хромосома:

• 15q14.

Структура гена:

• Состоит примерно из 26 экзонов, кодирует белок из 1150 аминокислот.

Структура белка:

• 12 трансмембранных доменов.
• N- и C-концы расположены внутри клетки.
• Ключевые сайты фосфорилирования (например, Thr991/Thr1048), регулирующие активность.

2. Функции SLC12A6/KCC3

• Ген кодирует калий-хлоридный котранспортёр 3 (KCC3), который обеспечивает электронейтральный перенос ионов K⁺ и Cl⁻ из клетки.

Основные роли:

1. Регуляция объёма клетки:

• Участвует в ответе на осмотический стресс.

2. Нейрональный гомеостаз хлоридов:

• Поддерживает низкую внутриклеточную концентрацию Cl⁻ в нейронах, что критично для ингибирующего действия GABA (при потере функции GABA становится возбуждающим).

3. Периферическая нервная система:

• Обеспечивает выживание аксонов и миелинизацию.

4. Другие ткани:

Почки:

• Участвует в транспорте ионов.

Внутреннее ухо:

• Регулирует состав эндолимфы.

Поджелудочная железа:

• Влияет на секрецию инсулина.

3. Связанные заболевания

Синдром Андермана (ACCPN):

Тип наследования:

• Аутосомно-рецессивный.

Основные симптомы:

• Агенезия мозолистого тела.  
• Периферическая нейропатия (аксональная дегенерация).
• Задержка развития, гипотония, судороги.
• Аномалии скелета (сколиоз, кифоз).

Причина:

• Потеря функции SLC12A6 из-за мутаций (нонсенс, сдвиг рамки считывания, миссенс).

Примеры мутаций:

• c.2436delG (p.Thr813Pro) - распространённая мутация у франко-канадцев.
• c.1555C>T (p.Arg519*) - нонсенс-мутация.

4. Исследовательские модели

1. Мышиные модели (KCC3-нокаут):

• Нейродегенерация, потеря слуха, двигательные нарушения.
• Гипертрофия аксонов периферических нервов.

2. Клеточные модели:

• Исследования в нейронах и клетках HEK293 для анализа транспорта ионов.

5. Терапевтические подходы

Фармакологические методы:

• Активаторы KCC3 (например, CLP257) для восстановления транспорта Cl⁻.
• Ингибиторы WNK-киназ (регулируют активность KCC3).

Генная терапия:

• Использование AAV-векторов для доставки функциональной копии SLC12A6 (доклинические испытания).

Симптоматическое лечение:

• Физиотерапия, антиконвульсанты, ортопедическая поддержка.

6. Ключевые направления исследований

1. Механизмы нейродегенерации:

• Роль KCC3 в аксональной дегенерации через нарушение ионного баланса.

2. Взаимодействие с сигнальными путями:

• Связь с Semaphorin 3A (регулятор аксонального роста).

3. Вне-нервные функции:

• Влияние на артериальное давление (роль почечного KCC3).
• Участие в секреции инсулина (мутации SLC12A6 связаны с диабетом у мышей).

4. Регуляция активности:

• Роль окислительного стресса и киназ (WNK, SPAK).

7. Ресурсы и базы данных

• OMIM: #218000 (Andermann Syndrome).
• UniProt: Q9UHW9 (KCC3_HUMAN).
• GeneCards: SLC12A6.
• ClinVar: Мутации, связанные с ACCPN.

8. Последние исследования (2020–2023)

1. Структурные исследования:

• Cryo-EM анализ KCC3 выявил конформационные изменения при транспорте ионов (Nature, 2022).

2. Генетические скрининги:

• Выявление новых мутаций SLC12A6 у пациентов с нейропатиями (Am. J. Hum. Genet., 2021).

3. Терапевтические разработки:

• Тестирование малых молекул для активации KCC3 (J. Med. Chem., 2023).

Заключение

Ген SLC12A6/KCC3 - играет ключевую роль в поддержании ионного гомеостаза, особенно в нейронах.

Мутации гена приводят к тяжёлым нейродегенеративным нарушениям, таким как синдром Андермана.

Современные исследования сосредоточены на разработке методов коррекции функции KCC3, включая фармакологическую активацию и генную терапию.

Понимание его роли в других тканях (почки, поджелудочная железа) открывает новые возможности для лечения системных заболеваний.