Ген SLC15A4

Ген SLC15A4 (Solute Carrier Family 15 Member 4) - Кодирует белок, принадлежащий к семейству переносчиков растворенных веществ (SLC) и расположен на хромосоме 12 (12q24.33).

Белок, также известный как PHT1, является протон-сопряженным олигопептидным транспортером, который преимущественно локализуется на мембранах эндолизосом в иммунных клетках.

Функции:

Транспортирует гистидин, бактериальные дипептиды (например, мурамилдипептид, MDP) и другие олигопептиды, используя протонный градиент для поддержания кислотности лизосом.
Участвует в регуляции сигнальных путей врожденного иммунитета, включая Toll-подобные рецепторы (TLR7/8/9), путем взаимодействия с адаптерным белком TASL, который активирует транскрипционный фактор IRF5 и продукцию интерферонов I типа.
Поддерживает целостность лизосомальной мембраны и функцию аутофагии, что критически важно для предотвращения аутоиммунных реакций.

1. Роль в аутоиммунных заболеваниях

Системная красная волчанка (СКВ) - основное заболевание, ассоциированное с SLC15A4.

Генетические исследования:

Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили связь полиморфизмов SLC15A4 (например, rs35907548, rs10847697, rs1385374) с повышенным риском СКВ в азиатских, европейских и африканских популяциях.
SNP rs35907548 в интронном энхансере гена увеличивает регуляторную активность и экспрессию SLC15A4, что приводит к нарушению лизосомального pH и активации TLR-зависимых путей.

Механизмы патогенеза:

Дефицит SLC15A4 у мышей снижает продукцию интерферонов и аутоантител, что коррелирует с уменьшением тяжести волчанки.
Нарушение транспорта гистидина из-за мутаций в гене вызывает накопление гистидина в лизосомах, что дестабилизирует pH и активирует mTOR-зависимые воспалительные пути в B-клетках.

2. Структурные и биохимические исследования

Крио-ЭМ структуры:

Определены конформации SLC15A4 в состоянии без лиганда (outward-facing) и в комплексе с TASL (inward-facing).
При связывании TASL N-концевая спираль адаптера встраивается в карман на цитоплазматической стороне белка, что необходимо для активации IRF5.
Дименизация SLC15A4 стабилизируется холестерином, что подчеркивает роль липидного микроокружения в его функции.

Ингибиторы:

Разработаны конформационные ингибиторы, которые блокируют взаимодействие SLC15A4-TASL, подавляя TLR-сигнализацию, что открывает перспективы для терапии СКВ.

3. Экспериментальные модели и методы

CRISPR/Cas9:

Нокаутные линии клеток (например, HL60, HEK293T) используются для изучения последствий дефицита SLC15A4, включая дисрегуляцию лизосомального pH и нарушение аутофагии.

Экспрессионные анализы:

Люциферазные репортерные системы и ChIP-qPCR подтверждают аллель-специфичную активность энхансеров, связанных с SNP риска СКВ.

4. Терапевтические перспективы

Мишени для лекарств:

Блокирование взаимодействия SLC15A4-TASL или восстановление лизосомального pH рассматриваются как стратегии для подавления гиперреактивности иммунной системы при СКВ .

Генная терапия:

Использование CRISPR для коррекции патогенных вариантов SLC15A4 находится в стадии доклинических исследований.

Заключение

Ген SLC15A4 - играет ключевую роль в поддержании лизосомального гомеостаза и регуляции врожденного иммунитета.

Дисфункция гена SLC15A4 связана с развитием системной красной волчанки через механизмы, включающие нарушение кислотности лизосом, активацию TLR-путей и продукции интерферонов.

Структурные и генетические исследования открывают новые возможности для таргетной терапии аутоиммунных заболеваний.