Ген SLC16A2

Ген SLC16A2 - Кодирует трансмембранный белок MCT8 (Monocarboxylate Transporter 8), который транспортирует тиреоидные гормоны (T3, T4, rT3, T2) через клеточные мембраны.

Ген SLC16A2 расположен на X-хромосоме в регионе Xq13.2 и состоит из 6 экзонов, что критично для нормального развития центральной нервной системы (ЦНС) и метаболизма.

Экспрессия:

• Наблюдается в печени, надпочечниках и других тканях, включая нейроны головного мозга.

1. Связь с заболеваниями

Синдром Аллана-Херндона-Дадли (AHDS):

Механизм:

• Потеря функции гена SLC16A2 (мутации, делеции) нарушает транспорт T3 в нейроны, что приводит к локальному гипотиреозу в ЦНС и системному гипертиреозу.

Клинические проявления:

У мужчин:

• Тяжелая гипотония.
• Задержка психомоторного развития.
• Спастический квадрипарез.
• Дистония.
• Судороги.

У женщин:

• Умеренные нарушения тиреоидного профиля (повышение T3, снижение T4) без неврологических дефектов благодаря X-инактивации.

Диагностика:

• Анализ тиреоидных гормонов (T3↑, T4↓, нормальный TSH) и генетическое тестирование (выявление мутаций в SLC16A2).

2. Патогенные варианты гена

В таблице GeneReviews® перечислены ключевые мутации, ассоциированные с AHDS :

c.359C>T (p.Ser120Phe):

• Связана с умеренной задержкой развития.

c.1604delC (p.Pro535LeufsTer71):

• Фреймшифт-мутация, приводящая к тяжелым формам заболевания.

c.1469G>A (p.Gly490Glu):

• Нарушает структуру белка, влияя на связывание гормонов.

3. Генетические особенности

Наследование:

• X-сцепленное рецессивное.
• Мужчины гемизиготны, поэтому мутации проявляются полностью, у женщин возможен мозаицизм.

Дозировочная чувствительность:

Гаплонедостаточность:

• Доказана (оценка 3/3) - делеции/мутации вызывают AHDS.

Триплосенситивность:

• Нет данных (оценка 0/3).

4. Методы исследования

Генетическая диагностика:

Секвенирование экзома:

• Выявляет мутации в SLC16A2, особенно при неясной клинической картине.

Секвенирование по Сэнгеру:

• Подтверждение de novo мутаций (например, клинический случай с p.Gln214fs).

Биохимические методы:

• ИФА/CLIA-наборы: Используются для измерения уровня белка MCT8 в тканях.

5. Терапевтические подходы

Заместительная терапия:

• Неэффективна, так как нарушен транспорт гормонов, а не их синтез.

Экспериментальные методы:

• Изучаются аналоги тиреоидных гормонов (например, дийодтиронин), способные обходить дефектный MCT8.

6. Направления будущих исследований

Роль MCT8 в нейрогенезе:

• Изучение влияния транспорта T3 на миелинизацию и развитие нейронов с использованием моделей церебральных органоидов.

Генная терапия:

• Попытки коррекции мутаций с помощью CRISPR/Cas9 in vitro.