Ген SLC17A5

Ген SLC17A5 (solute carrier family 17 member 5)  - Кодирует белок сиалин - лизосомальный транспортер сиаловой кислоты и других органических анионов.

Ген SLC17A5 также известен как AST, SIALIN, ISSD, SD.

Локализация:

•  Хромосома 6q13–q15.

Структура:

• Белок состоит из 12 трансмембранных доменов и относится к семейству переносчиков анионов (SLC17).

1. Функция белка SLC17A5 (сиалин)

Сиалин играет ключевую роль в лизосомах, обеспечивая транспорт:

Сиаловой кислоты:

• Выводит её из лизосом для повторного использования в клетке.

Других субстратов:

• Глюкуроновой кислоты, аспартата и глутамата.

Механизм транспорта:

• Зависит от градиента pH, создаваемого лизосомальной H+-АТФазой.
• Процесс электронейтрален (1:1 обмен H+ и субстрата).

2. Связанные заболевания

Мутации в SLC17A5 вызывают аутосомно-рецессивные лизосомные болезни накопления:

1. Инфантильная форма сиаловой ацидурии (ISSD):

• Тяжелая форма с ранним началом (до 1 года).
• Симптомы: гепатоспленомегалия, задержка развития, дисморфия лица, летальный исход в раннем детстве.

2. Болезнь Салла:

• Умеренная форма с началом в младенчестве.
• Продолжительность жизни - до взрослого возраста.

Симптомы:

• Атаксия.
• Задержка психического развития.
• Эпилепсия.

3. Промежуточная форма:

• Клинически между ISSD и болезнью Салла.

Распространенные мутации:

• R39C - ассоциирована с болезнью Салла.
• Другие мутации (например, L39P) приводят к полной потере функции и тяжелым формам.

3. Молекулярные механизмы патологий

Накопление сиаловой кислоты:

• Дефект сиалина нарушает её выведение из лизосом, что приводит к токсическому накоплению и повреждению клеток, особенно в ЦНС и печени.

Влияние на нейротрансмиттеры:

• Сиалин может участвовать в транспорте глутамата, что объясняет неврологические симптомы.

4. Диагностика и исследования

Генетическое тестирование:

• Включен в панели для наследственных метаболических нарушений (например, панель «Наследственные нарушения обмена веществ»), где анализируют SNV, CNV и индели.

Биохимические маркеры:

• Повышенный уровень свободной сиаловой кислоты в моче и фибробластах.

Исследования in vitro:

• Экспрессия мутантного сиалина в клеточных моделях подтверждает потерю транспортной функции.

5. Экспериментальные модели и перспективы

Мышиные модели:

• Пока отсутствуют, но исследования на клеточных культурах помогают изучать патогенез. 

Терапевтические подходы:

• Разрабатываются методы ферментозаместительной терапии и коррекции лизосомального транспорта.  

6. Клиническая значимость

Частота:

• Болезнь Салла наиболее распространена в Финляндии (1:40 000).

Пренатальная диагностика:

• Возможна через анализ мутаций у плода при семейном анамнезе.

Заключение

Ген SLC17A5 - играет ключевую роль в метаболизме сиаловой кислоты, а его мутации приводят к тяжелым лизосомным болезням.

Исследования продолжают раскрывать новые аспекты функции гена SLC17A5, включая взаимодействие с нейротрансмиттерами, что открывает пути для разработки таргетных therapies.