Ген SLC17A8

Ген SLC17A8 (solute carrier family 17 member 8) - Кодирует белок VGLUT3 (vesicular glutamate transporter 3), который относится к семейству везикулярных транспортеров глутамата и расположен на хромосоме 12q23.1 у человека.

Функция белка:

• VGLUT3 отвечает за транспорт нейромедиатора глутамата в синаптические везикулы, что критически важно для передачи сигналов между нейронами и волосковыми клетками внутреннего уха.
• Процесс этот обеспечивает нормальную слуховую функцию, так как глутамат участвует в передаче звуковых сигналов от волосковых клеток к слуховому нерву.

1. Связь с заболеваниями

Аутосомно-доминантная несиндромальная глухота (DFNA25):

• Мутации в SLC17A8 являются причиной DFNA25 - формы наследственной тугоухости, которая проявляется прогрессирующей потерей слуха, обычно начинающейся в подростковом или взрослом возрасте.
• Заболевание не сопровождается другими системными нарушениями.

Механизм патологии:

• Дефекты VGLUT3 нарушают накопление глутамата в синаптических везикулах, что приводит к дисфункции передачи сигналов в волосковых клетках улитки, что подтверждено исследованиями на мышах, где нокаут гена Slc17a8 вызывает глухоту из-за потери синаптической передачи.

2. Экспрессия гена и тканевая специфичность

Основные ткани:

• SLC17A8 экспрессируется в мозге, тонком кишечнике и сенсорных структурах внутреннего уха.
• В мозге SLC17A8 участвует в глутаматергической передаче, а в улитке - в работе внутренних волосковых клеток .  

Роль в слуховой системе:

• Внутренние волосковые клетки, экспрессирующие VGLUT3, преобразуют механические звуковые колебания в электрические сигналы, которые передаются в слуховой нерв.
• Нарушение этой функции ведет к нейросенсорной тугоухости.

3. Исследования на животных моделях

Мышиные модели:

• У мышей с делецией SLC17A8 наблюдается полная глухота из-за отсутствия синаптической передачи в волосковых клетках, что подтверждает критическую роль гена в слуховой функции.

Генная терапия:

• Введение аденовирусного вектора с рабочим геном SLC17A8 в спинномозговую жидкость взрослых глухих мышей восстановило экспрессию VGLUT3 и улучшило слух, что первый успешный пример терапии наследственной глухоты у взрослых животных.

4. Клиническое значение и диагностика

Генетическое тестирование:

SLC17A8 включен в панели для диагностики наследственной тугоухости (например, панель «Наследственная тугоухость»), которые анализируют 146 генов, связанных с нарушениями слуха.

Такие тесты выявляют SNV, индели и CNV.

Прогностическая ценность:

• Обнаружение патогенных вариантов в SLC17A8 позволяет подтвердить диагноз DFNA25 и прогнозировать прогрессирование потери слуха, что важно для раннего вмешательства, например, использования слуховых аппаратов.

5. Перспективы исследований

Генная терапия для людей:

• Успехи в лечении глухоты у мышей открывают путь к разработке методов доставки генов в человеческое внутреннее ухо.
• Требуются дополнительные исследования на приматах для оценки безопасности и эффективности.

Связь с другими заболеваниями:  

• Предполагается роль SLC17A8 в неврологических расстройствах, таких как аутизм, из-за его влияния на глутаматергическую систему.
• Роль SLC17A8  требует дальнейшего изучения.

Заключение

Ген SLC17A8 - играет ключевую роль в слуховой системе, а его мутации являются установленной причиной наследственной глухоты.

Современные исследования фокусируются на разработке генной терапии и улучшении диагностических методов.

Успехи в этой области могут привести к прорыву в лечении нейросенсорной тугоухости, особенно у пациентов с DFNA25.