Ген SLC18A2

Ген SLC18A2 (solute carrier family 18 member A2) - Кодирует трансмембранный белок, известный как везикулярный моноаминовый транспортер 2 (VMAT2) и расположен на хромосоме 10q25.3 у человека.

Ген SLC18A2 относится к семейству переносчиков растворимых веществ (SLC) и играет ключевую роль в нейротрансмиссии, транспортируя моноамины (дофамин, серотонин, норадреналин, гистамин) из цитоплазмы в синаптические везикулы.

Структура гена:

• Содержит 16 экзонов, а его белок состоит из 12 трансмембранных доменов, относящихся к суперсемейству Major Facilitator Superfamily (MFS).

Альтернативные названия:

• SVMT, VAT2, VMAT2.

1. Функция белка VMAT2

VMAT2 обеспечивает накопление нейромедиаторов в синаптических везикулах, используя энергию протонного градиента, что критически важно для:

Синаптической передачи:

• Высвобождение моноаминов в синаптическую щель.

Защиты нейронов:

• Предотвращение цитотоксичности, вызванной избытком дофамина в цитоплазме.

Регуляции поведения:

• Участие в двигательной активности, реакции на стресс и амфетамины.

Ингибиторы VMAT2:  

• Тетрабеназин и резерпин блокируют транспорт, что используется в терапии гиперкинезов (например, болезни Хантингтона).

2. Роль в заболеваниях

Мутации и полиморфизмы SLC18A2 ассоциированы с рядом нейропсихиатрических и нейродегенеративных заболеваний:

Наследственные нарушения:

• Brain Dopamine Serotonin Vesicular Transport Disease - аутосомно-рецессивное заболевание с дистонией, окулогирными кризами и задержкой развития.
• Инфантильный паркинсонизм-дистония 2 типа (OMIM:618049).

Психические расстройства:

• Шизофрения, биполярное расстройство (выявлены риск-гаплотипы).
• Зависимость от героина (ассоциация с полиморфизмами rs363332, rs363334).

Нейродегенеративные болезни:

• Болезнь Паркинсона (снижение экспрессии VMAT2 коррелирует с потерей дофаминовых нейронов).
• Болезнь Альцгеймера.

3. Исследования и методы изучения

Генетический анализ:

• Полноэкзомное секвенирование (IXOME) выявляет патогенные варианты SLC18A2 при подозрении на наследственные заболевания.
• В базе HGMD зарегистрировано 28 мутаций гена, связанных с патологиями.

Биохимические методы:

• Антитела (например, A36895 от Antibodies.com) используются для вестерн-блоттинга и иммуногистохимии.
• ELISA-наборы (например, от LSBio) определяют уровень VMAT2 в тканях.

Модели на животных:

• У мышей нокаут Slc18a2 приводит к нарушению транспорта дофамина и симптомам, аналогичным паркинсонизму.

4. Клиническое и фармакологическое значение

Диагностика:

• Снижение VMAT2 в стриатуме служит биомаркером болезни Паркинсона при ПЭТ-визуализации с лигандом 18F-AV-133.

Терапия:

• Валбеназин - селективный ингибитор VMAT2 для лечения поздней дискинезии.
• Исследуются препараты, модулирующие экспрессию гена при нейродегенерациях.

Заключение

Ген SLC18A2 - играет центральную роль в моноаминергической нейротрансмиссии, а его дисфункция связана с широким спектром заболеваний.

Современные исследования фокусируются на разработке методов коррекции его активности, что открывает перспективы для лечения паркинсонизма, психических расстройств и наследственных синдромов.

Детальное изучение полиморфизмов и мутаций гена остается ключевым направлением персонализированной медицины.